Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

Ensayo Clínico: FORTITUDE - ALS

Patrocinador(es):

Laboratorio Cytokinetics, Inc. Subvención Parcial por FUNDELA.

Hospital San Rafael. Madrid
I.P. Español: Dr. Jesús Mora.
2018 - 2019
Patrocinador(es): Laboratorio Cytokinetics, Inc.
Subvención Parcial por FUNDELA.

 

RESULTADOS DEL ENSAYO FORTITUDE-ALS EN ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA REALIZADO EN ESPAÑA EN EL HOSPITAL SAN RAFAEL DE MADRID.

Cytokinetics, la compañia farmaceutica americana promotora del estudio, anuncia en nota de prensa los resultados del estudio FORTITUDE-ALS, un ensayo clinico de fase II con reldesemtiv en pacientes con E.L.A., presentados en la reunion anual de la Academia Americana de Neurologia.

Resumen:

-El ensayo no alcanzó significancia estadística en el análisis del objetivo primario de eficacia.

-Los pacientes que tomaron reldesemtiv, en todas las dosis ensayadas, se deterioraron menos en su capacidad vital respiratoria SVC y en la escala funcional ALSFRS-R, que los pacientes que tomaron placebo, con diferencias clínicamente útiles crecientes con el tiempo.

-Las terminaciones tempranas y los efectos adversos serios, como medidas de seguridad y tolerancia, estuvieron equilibrados en todos los grupos de tratamiento del ensayo.

Diseño del estudio:
Un ensayo en fase II investiga los efectos de diferentes dosis de un fármaco en un grupo de pacientes y tiempo de observación limitados, para determinar primero la seguridad y luego la posible eficacia de las diferentes dosis. Si los resultados son alentadores, de determina la dosis más eficaz y más segura y se programa un ensayo fase III en un número alto de pacientes durante un año de tratamiento para un resultado definitivo sobre el fármaco.

El ensayo FORTITUDE-ALS fue un fase II, aleatorizado, doble ciego, de diferentes dosis, controlado por placebo, en estudio de grupos paralelos realizado en 458 pacientes de centros en EEUU, Canadá, Australia, y tres centros europeos (Dr. Van den Berg en Holanda, Dra. Hardiman en Irlanda, y Dr. Mora en España). Con 44 pacientes, cerca del 10% del total, el Hospital San Rafael de Madrid fue el centro con mayor número de pacientes participantes en este estudio.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en 4 grupos 1:1:1:1 para recibir bien 150 mg, 300 mg, 450 mg de redelsemtiv, o placebo, oralmente, dos veces por día durante 12 semanas. La variable primaria de eficacia (el parámetro determinado para medir la eficacia del fármaco) fue el cambio desde el inicio en el porcentaje previsto de la capacidad vital respiratoria lenta (SVC), una media de la función respiratoria, a las 12 semanas. Variables secundarias incluyeron el cambio en la puntuación de la escala funcional de la ELA (ALSFRS-R) y en la pendiente de deterioro del mega-valor de la fuerza muscular medida por dinamometría manual. También la incidencia y gravedad de efectos adversos, y las concentraciones de plasma de redelsemtiv en tiempos determinados a lo largo del ensayo.

Adicionalmente, se midieron variables exploratorias, como el efecto del reldesemtiv versus placebo en auto-mediciones de función respiratoria hecho en casa por el paciente con asistencia del cuidador, la progresión de la enfermedad por medio de la medición cuantitativa de las características del habla y de las habilidades para escribir en el tiempo, así como el cambio desde el inicio de la calidad de vida medida por la escala ALSQ-5.

Resultados:
FORTITUDE-ALS no alcanzó significancia estadística en una pre-especificada relación dosisrespuesta en su variable primaria de cambio desde inicio en la capacidad vital lenta (SVC) después de 12 semanas de tratamiento (p=0.11). Análisis similares de la escala funcional ALSFRS-R y de la pendiente del mega-valor de fuerza muscular dieron valores de p de 0.09 y 0.31 respectivamente. Sin embargo, los grupos de pacientes con las diferentes dosis de reldesemtiv se deterioraron menos que los pacientes con placebo en la SVC (-27%) y en la ALSFRS-R (-25%), con diferencias mayores y clínicamente útiles emergiendo con el tiempo.

Aunque el análisis dosis-respuesta para las variables primaria y secundarias no alcanzó significancia estadística al nivel de 0.05, un análisis post-hoc agrupando todas las dosis, mostró que los pacientes con reldesemtiv se deterioraron menos que los pacientes con placebo.

El ensayo mostró efectos a favor del reldesemtiv en todas las dosis ensayadas y tiempo de análisis, con magnitudes de efecto clínicamente útiles observadas a las 12 semanas tanto en la primera variable como en las secundarias. Las diferencias entre reldesemtiv y placebo en los valores de la SVC y la ALSFRS-R observadas después de 12 semanas de tratamiento eran todavía evidentes cuatro semanas después de la última dosis del fármaco en estudio.

La incidencia de terminaciones tempranas del tratamiento, de efectos adversos serios, y de efectos adversos clínicos fueron similares entre los grupo placebo y los grupos con las diferentes dosis del fármaco. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, nausea y cefalea. La causa principal de terminación temprana en pacientes con placebo fue la progresión de la enfermedad. En los pacientes con reldesemtiv fue la disminución de la filtración glomerular basada en la cistatina C y en relación a dosis. Elevaciones de transaminasas también se relacionaron con dosis usadas.

“Los resultados del FORTITUDE-ALS están entre los más impresionantes que hemos visto en un ensayo clínico de fase II en la ELA” dijo el Dr. Shefner, principal investigador internacional del ensayo. “Especialmente notorio son la consistencia y duración de los efectos observados en todos los grupos de dosificación del fármaco en las variables clínicamente útiles”.

“Aunque FORTITUDE-ALS no alcanzó el objetivo primario, estamos fortalecidos por los resultados del ensayo ya que validan más aún el potencial de la activación del músculo esquelético en el tratamiento de pacientes con ELA” dijo Fady I. Malik, Ph.D., vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Cytokinetics. “Este ensayo fase II de reldesemtiv demostró consistencia del efecto según dosis, en las diferentes variables y en diferentes tiempos, y creemos que los resultados apoyan la progresión de reldesemtiv para futuros ensayos clínicos hacia el registro potencial”.

Sobre el reldesemtiv:
La contractibilidad del músculo esquelético es llevada a cabo por la sarcómera, la unidad fundamental de la contracción muscular esquelética, y una altamente ordenada estructura citoesqueletica compuesta de varias proteínas clave. Entre ellas, la miosina es la proteína motora que convierta energía química en fuerza mecánica por medio de su interacción con la activa. Un paquete de proteinas reguladoras, que incluye la tropomiosina y varios tipos de troponina, hacen la interacción miosina-actina dependiente de cambios en los niveles intracelulares de calcio.

Reldesemtiv, desarrollado por Cytokinetics, ralentiza la velocidad de liberación de calcio del complejo regulatorio de troponina de las fibras musculares esqueléticas rápidas, lo cual sensibiliza la sarcómera al calcio conduciendo a un incremento en la contractibilidad muscular. Reldesemtiv ha demostrado actividad farmacológica que puede conducir a nuevas opciones terapéuticas para enfermedades asociadas con debilidad muscular y fatiga.

Reldesemtiv ha completado cinco ensayos clínicos fase I en voluntarios sanos, que evaluaron la seguridad, tolerabilidad, biodisponibilidad, farmacocinética y farmacodinámica del fármaco. Un ensayo fase II en pacientes con atrofia muscular espinal demostró que reldesemtiv incrementó las mediciones de resistencia y aguante musculares, consistente con su mecanismo de acción. 

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