Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

Mutaciones en un nuevo gen ligado a la ELA y a la alteración del crecimiento de células nerviosas

Esta investigación subvencionada por el NIH (Instituto Nacional de la Salud Americano) proporciona un cuadro más completo de la enfermedad

Un grupo de investigadores han descubierto recientemente la unión entre mutaciones génicas y algunos casos con esclerosis lateral amiotrófica – ELA. Ofreciendo más luz sobre cómo en la ELA se destruyen las células y se da lugar a la parálisis de los músculos, los investigadores encontraron que las mutaciones en este gen afectan la estructura y el crecimiento de las células nerviosas.

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, colaboraron con otros investigadores internacionales para la búsqueda de mutaciones génicas en 2 grandes familias con una forma hereditaria de ELA. Los investigadores utilizaron la técnica de realizar la lectura de sólo las porciones de ADN que codifican por proteínas, conocido como el EXOMA, lo que permite una eficiente y minuciosa búsqueda de las regiones de ADN que más comúnmente se encuentran ligadas a mutaciones causantes de enfermedad. Esta secuenciación en profundidad del exoma dió lugar a la identificación de varias mutaciones distintas en el gen que codifica por la proteína profilina (PFN1) que se encuentra presente sólo en los miembros de las familias que desarrollaron la ELA. Una ulterior investigación de otros 272 sujetos con ELA que pertenecían a otros patrones de herencia familiar en todo el mundo mostró que las mutaciones en la profilina amtibén se encontraron en un pequeño grupo (entre un 1 y un 2 %) de los casos con ELA familiar estudiados.

La proteína profilina es una parte clave en la creación y remodelización del citoesqueleto y el andamiaje de una célula nerviosa. En modelos de mosca, la interrupción de la profilina detiene el crecimiento de los axones – las largas proyecciones celulares utilizadas para transmitir señales de una neurona a la siguiente o desde neuronas motoras a las células musculares. Tras la identificación de las mutaciones en PFN1 en pacientes con ELA, los investigadores demostraron que estas mutaciones también inhibían el crecimiento axonal en neuronas motoras en cultivo en el laboratorio. Y también encontraron que la profilina mutante se acumulaba en grupos en las células nerviosas, como se ha observado para otras proteínas anormales asociadas con la ELA, la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer. Las células nerviosas con mutaciones en PFN1 también contenían acúmulos de una proteína conocida como TDP-43. Estos grupúsculos anormales de TDP-43 se han encontrado en la mayoría de los casos de ELA, más aún ligados con profilina.

El Dr. John Landers, profesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, describió como el estudio de la ELA en grandes familias requiere un profundo esfuerzo. “La ELA es una enfermedad de inicio tardío, rápidamente progresiva. A menos que se haya estado siguiendo a una familia durante décadas, es duro conseguir muestras de ADN para su estudio,” dijo el Dr. Landers. “Fuimos afortunados en obtener muestras de ADN con la ayuda de nuestros colaboradores en la investigación y de las familias afectadas.”

Sobre una docena de genes se han identificado en la ELA, y estos hallazgos apoyan los estudios realizados que sugieren que la interrupción del citoesqueleto celular juega un papel principal en la ELA y otras enfermedades de neurona motora. Las neuronas motoras son células enormes con axones largos que conectan con el músculo, y las proteínas del citoesqueleto son especialmente importantes en el transporte de proteínas a lo largo del axón hasta remotas partes de la neurona. Esta información podría ser muy útil en el desarrollo de estrategias para la detección y tratamiento de la ELA.

“En todos los genes causantes que identificamos, buscamos por funciones y caminos comunes,” dijo el Dr .Landers. “Cada vez que somos capaces de indentificar un gen, tenemos otra pieza del puzle. Cada uno de estos genes nos ayuda a comprender lo que está ocurriendo. Cuantos más seamos capaces de localizar, más vamos a saber sobre qué está ocurriendo en la ELA.”

La ELA familiar supone el 10 por ciento de los casos totales de ELA, pero la mayoría de los casos son esporádicos, en los que la causa es completamente desconocida. Incluso aunque esta nueva mutación esté ligada con la ELA familiar, nos revela información sobre los mecanismos que dan lugar a la degeneración de neuronas motoras en general, y también puede tener implicaciones más extensas para la comprensión de la ELA esporádica.

“Este descubrimiento es altamente significativo y abre una nueva avenida de investigación,” comentó la Dra. Amelie Gubitz, directora del programa en el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y derrame cerebral (NINDS), que apoyó la investigación. “Hay una evidencia creciente en que la ELA puede estar causada por una variedad de defectos celulares, y que no se trata de una enfermedad con un origen simple. Si y dónde estas vías de enfermedad convergen es un área activa de investigación con importantes implicaciones para el desarrollo de terapias.”

Esta investigación se ha publicado online en Nature. Científicos de instituciones de investigación desde varios países contribuyeron a este artículo. En los Estados Unidos, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, La Universidad Emory de Medicina en Atlanta, y la Facultad de Medicina de la Universidad Duke en Durham, N.C. En Italia, investigadores de la Universidad de Milán, el Instituto de Hospitalización, Cuidado e Investigación Científica de la Universidad de Piza. En Israel, investigadores del Centro Médico Sourasky en Tel Aviv. Además, investigadores del Centro Médico Universitario de Utrecht en Holanda, la Universidad de Guelph en Canadá, y el Hospital Salpetriere en París.

El trabajo ha sido subvencionado con becas del NINDS. También por la Asociación de Distrofia Muscular americana (MDA), la Agency of Research for Amyotrophic Lateral Sclerosis (AriSLA), SMA Europe, ALS Therapy Alliance, Project ALS, Partners in ALS research, The Angel Fund, the Pierre L. de Borugknecht ALS Research Foundation, the Al-Athel ALS Research Foundation, the ALS Family Charitable Foundation and a donation from Francesco Caleffi.

*Wu, C-H., et al. “Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis.” Nature, published online July 15, 2012.

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