34º Simposio Internacional sobre ELA/EMN

15/01/2024 7:12:39

Después de tres años celebrándose de manera virtual, este año el 34º Simposio Internacional sobre

ELA/EMN volvió a su formato presencial en la ciudad de Basilea (Suiza) entre los días 6 y 8 de diciembre.

Cada año, el Simposio atrae a más de 1000 delegados que representan el motor de una comunidad mundial de investigación cada vez más activa y comprometida. Es la mayor conferencia médica y científica específica sobre la ELA/ EMN y es el principal evento en el calendario de investigación de la EMN para debatir sobre los últimos avances en la investigación y el manejo clínico.

En esta reunión se presentan los principales hallazgos acerca de Esclerosis Lateral Amiotrófica a nivel clínico y básico, con simposios de diversos tipos que aportan información de los diversos aspectos de esta enfermedad.

La clave para vencer la ELA/EMN radica en fomentar una sólida colaboración entre investigadores de todo el mundo y compartir nuevos conocimientos sobre la enfermedad lo más rápido posible.

Paralelamente se celebró en línea permitiendo la participación de todos aquellos que no podían asistir en persona (especialmente las personas con ELA/EMN). Este año se ofreció la opción de ver las sesiones seleccionadas retransmitidas en vivo y posteriormente tener acceso a todas las sesiones bajo demanda tras la finalización del evento.

Además, se celebraron tres sesiones conjuntas de ELA y DFT en colaboración con la Sociedad Internacional de Demencia Frontotemporal donde expertos en la investigación de la ELA y la DFT, compartieron sus últimos hallazgos, exploraron la superposición entre las dos enfermedades e identificaron nuevas oportunidades de colaboración.

Este evento organizo un completo organigrama centrándose en múltiples aspectos de la enfermedad.

Con respecto a temas clínicos, este año ha habido charlas centradas en aspectos clínicos del cuidado de la enfermedad, con charlas centradas en vivencias del cuidador, trabajos presentados acerca de aspectos relacionados con el cuidado de pacientes con ELA, tal y como es la sialorrea, calambres musculares y demás, bloques basados en la neuroimagen con su relación con la enfermedad, bloques centrados en asesoramiento respiratorio, con comunicaciones importantes, bloques centrados en lo que llamamos fenotipado extendido, con datos que mezclan clínica y exploraciones complementarias (resonancia cerebral en sus diversas técnicas). Además, las comunicaciones basadas en genética de este año han sido de gran interés, mostrando aspectos muy novedosos que han ganado fuerza en los últimos años.

Con respecto a las novedades referidas en genética, es de interés reportar los datos de la revisión realizada por el doctor Quinn, que aportó datos fehacientes sugeridos en pacientes en el DNA no codificante. A diferencia de lo que se nos enseña en las enseñanzas de grado y posteriores, las abundantes regiones de nuestro genoma que no tienen una transcripción en RNA o traducción proteica evidente y que previamente habían de consideradas como “basura”, conocidas según su extensión y estructura en LINE, SINE, SVA y otras, muestran una complejidad inmensa y crecientemente entendible, que está mostrando como influyen en la expresión de diversas estructuras codificantes (los genes propiamente dichos), y estos influye en la expresión de proteínas así como en la función de diversas células. Expuso así varios ejemplos de expresión de diversos genes en modelo celular y modelo embrionario o tejido humano, tal y como es el caso de la transferrina en tejido medular y cerebral, que se encuentra disminuida en ELA globalmente y ello es influenciado según el genotipo de las secuencias SVA.

Otro hallazgo que, a modo de ver de autor, resulta paradigmático en estas enfermedades son la influencia de los llamados “exones crípticos”. Estas estructuras son algo así como nuevos exones resultado de mutaciones en los intrones, es decir, regiones no codificantes de los exones, que comienzan a ser transcritos en lo que se denomina “splicing aberrante”, ocasionando la inclusión de un material anómalo en los productos finales de los genes que ocasionan anomalías. Así, la doctora Wang reportó exones crípticos en KIF5A así como otros genes candidatos a serlo. Esto muestra la gran información que está reportando la realización de estudios con genoma completo actualmente de gran disponibilidad, así como su comparación con estudios de expresión en RNA.

Con respecto a los hallazgos tenidos en cuenta en fenotipo, se comentó la exploración de alteraciones cognitivas observadas en ELA, en lo ya conocido como el creciente espectro ELA-demencia frontotemporal (DFT por sus siglas). Es evidente a los ojos de los clínicos que valoran ELA que este espectro y que, si bien existen fenotipos tendentes a ser puros

La doctora Abrahams y el doctor Rohrer expusieron los hallazgos y novedades acerca de la afectación cognitiva reportada en pacientes con ELA sin llegar al espectro de DFT. Se sabe que, aunque la disfunción cognitiva es variable según las diversas cohortes, llega a ser próxima al 50% aproximadamente. Así, se han reportado datos de apatía emocional frecuente en los pacientes con ELA, con dificultad para inferir estado mental de otros y respuestas más egocéntricas. También hay alteraciones de la memoria episódica, si bien no está claro si tiene relación con copatología u otras alteraciones a dicho nivel. Además, comentaron la posibilidad de la creación de criterios cognitivos para definir como estados prodrómicos de ELA, conocidos como Mild Cognitive Impairment (ya trabajado en campos como demencia de Alzheimer) así como Mild Behavioural Impairment (MBI), definido para la FTD.

En la misma sesión, el doctor Kassubek y el doctor Rosen comentaron aspectos de neuroimagen asociados a los diversos aspectos de la neuroimagen avanzada, tal y como es el estudio de la conectómica basado en la tractografía por difusión, así como los estudios de volumetría de la corteza, comentando hallazgos sobre la posibilidad de valorar la expansión de la neuropatología, observando afectación de corteza motora en ELA con leve deterioro cognitivo, así como afectación a otros niveles, habiendo permitido modelar la evolución de la enfermedad. Esto puede ayudar, junto con otras estimaciones a valorar la evolución del tratamiento con la futura emergencia de tratamientos.

Al hilo de enfermedad prodrómica y marcadores, es interesante comentar la presencia de otros biomarcadores en fluidos, comentados por el doctor Turner, de los que comentaremos como claros los neurofilamentos y su cambio en la “tendencia” para hablar de la fenoconversión de individuos presintomáticos a sintomáticos. Con respecto a ello el doctor Benatar y el doctor McMillan comentaron los últimos hallazgos en el estado “prodrómico” del complejo ELA/FTD, recordando la descripción del Mild Motor Impairment (MMI), estadio definido como un “cambio del estado muscular” de insuficiente severidad para ser considerado como ELA, consistente con afectación de motoneurona superior e inferior, debilidad focal y denervación focal   poco clara en EMG, siendo observable de modo previo al establecimiento de ELA en hasta el 50% de los pacientes previos a diagnóstico.

A continuación, se resumen algunas de las ponencias y pósteres presentados durante el evento.

SESIÓN 2A. GENÉTICA Y GENÓMICA

Análisis de ADN-ARNsec pareado de todo el genoma para descubrir puntos calientes de mutación de empalme intrónico en trastornos neurológicos

Ref.: https://doi.org/10.1101/2023.05.30.542855

Los análisis de secuenciación pareada de ADN-ARN (ADN-ARNsec) mejoran el rendimiento diagnóstico en enfermedades raras al revelar mutaciones patógenas en zonas de empalme que no se pueden identificar utilizando únicamente métodos basados en la secuenciación de ADN. Estos lugares son puntos de unión entre las regiones codificantes (exones) y no codificantes (intrones) del ARN que permiten la formación de ARN maduros que servirán de molde para el ADN.

Sin embargo, estos análisis suelen estar restringidos a paneles de genes de enfermedades conocidas y se centran en las variantes causales cercanas a los límites intrón-exón.

Los investigadores presentaron SpliPath (Splicing Pathology), un marco computacional para analizar la ADN-ARNsec en todo el genoma y potenciar el descubrimiento de puntos calientes de mutación de empalme más profundos. Ponen de manifiesto la utilidad de SpliPath a través del análisis de tejidos del sistema nervioso central en pacientes afectados por esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El uso de esta herramienta permitió:

1) Redescubrir mutaciones conocidas de ELA.

2) Descubrir y verificar experimentalmente un punto caliente de mutación intrónica único dentro de un gen conocido de ELA (KIF5A).

3) Descubrir 17 puntos calientes de mutación candidatos más allá de los genes conocidos de ELA.

Los puntos calientes de mutación descubiertos fueron respaldados por análisis de enriquecimiento de datos de secuenciación del genoma independiente y proporcionan nuevas pruebas que implican al gen ELP3 y a la disfunción del procesamiento del ARNt en la ELA.

En conclusión, este trabajo demuestra la viabilidad de utilizar análisis de todo el genoma de datos emparejados de ADN-ARNsec para guiar el descubrimiento de mutaciones causales que alteran el empalme y nuevos puntos calientes de mutaciones intrónicas en un trastorno neurológico.

Además, los autores proporcionan el paquete SpliPath R para facilitar la reutilización de su flujo de trabajo en futuras investigaciones para respaldar el acceso interactivo a los datos y la visualización de resultados interpretables.

SESIÓN 3A. MODELOS IN VIVO

La severidad en la recuperación de la unidad motora dañada en ratones con variantes de KIF5A asociada a

ELA está inversamente relacionada con los niveles totales de proteína soluble KIF5A
Ref.: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106148

El miembro 5A de la familia de la quinesina (KIF5A) es una proteína motora esencial asociada a microtúbulos específicos de las neuronas. Esta proteína ancla por uno de sus extremos el elemento que transporta y por el otro se une al microtúbulo por el cual discurre a lo largo del axón.

Las variantes de pérdida de función localizadas en el dominio de unión a los microtúbulos se asocian con la paraplejia espástica hereditaria y la neuropatía motora hereditaria. Estas variantes dan lugar a una pérdida de la capacidad de la proteína mutante para el transporte a lo largo de los microtúbulos.

Por el contrario, las variantes ubicadas en el dominio de unión a la carga de KIF5A se asocian con la esclerosis lateral amiotrófica y a una ganancia de función, provocando en última instancia la degradación de la unidad motora (UM, unidad mínima de contracción formada por una motoneurona y las fibras musculares que inerva) y la muerte.

Estas variantes asociadas a la ELA dan lugar a la pérdida de la autoinhibición, al aumento del transporte de la proteína mutante a lo largo de los microtúbulos y a la alteración de la unión de la carga.

Para estudiar las consecuencias moleculares y celulares de estas últimas variantes in vivo, los investigadores introdujeron una variante de KIF5A asociada a la ELA en ratones mediante la edición génica con CRISPR- Cas9 para producir ratones con mutaciones de KIF5A en tejidos neuronales de ratones heterocigotos (HET) y homocigóticos (HOM).

Los ratones HET y HOM resultaron normales en las medidas de resultado conductuales y electrofisiológicas (potencial de acción muscular compuesto, PAMC) y estimación del número de UM (ENUM) al año de edad.

Cuando se sometieron a una lesión del nervio ciático, los ratones HET y HOM tuvieron una recuperación retrasada e incompleta de la ENUM en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT), lo que sugiere un deterioro en la reparación de la UM. Además, los ratones mutantes envejecidos (dos años de edad) tenían una reducción de la ENUM independiente de la lesión, y una exacerbación de la recuperación tardía e incompleta después de la lesión en comparación con los ratones WT.

Estos datos sugieren que las variantes asociadas a la ELA pueden dar lugar a un deterioro de la UM para responder a desafíos biológicos como las lesiones y el envejecimiento, lo que lleva a un fracaso en la reparación y el mantenimiento de la UM.

Los autores postulan que el defecto en la reparación axonal en este modelo está inversamente asociado con el nivel de proteína KIF5A soluble. Por ello, una pérdida de KIF5A disponible y funcional podría no ser suficiente para la recuperación celular en momentos de estrés.

SESIÓN 4A. BIOLOGÍA CELULAR Y PATOLOGÍA

La mala localización subcelular de TDP-43 se correlaciona con la pérdida de unión a la optineurina en casos de demencia frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica asociados a variantes de cambio de sentido de TBK1

Ref.: https://doi.org/10.1101/2022.06.02.494603

La demencia frontotemporal (DFT) es una de las formas más comunes de demencia de inicio temprano y está relacionada genética, patológica y clínicamente con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Las mutaciones en la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1) se han identificado como una causa rara de DFT y ELA. TBK1 tiene funciones relacionadas con la inflamación y la autofagia e interactúa con otras proteínas asociadas a la DFT y la ELA, como la optineurina (OPTN). Sin embargo, aún no se ha determinado cuál de sus funciones tiene más relevancia en la patogénesis de la DFT/ELA. Hasta la fecha, se han identificado más de 90 variantes raras en TBK1 en pacientes con DFT/ELA, siendo más del 50% de cambio de sentido de significado desconocido (VUS).

Este estudio, utilizó una línea de ensayo funcional para investigar el efecto de 16 VUS en TBK1 con evidencia de patogenicidad in silico, junto con dos mutaciones patogénicas conocidas y un polimorfismo benigno de TBK1. Los investigadores evaluaron el efecto de las VUS en los niveles de TBK1 en estado de reposo, en su actividad y su unión a OPTN. También evaluaron el impacto de las VUS en una característica neuropatológica clave de los casos de DFT y ELA: la deslocalización de la TDP-43 neuronal desde el núcleo hasta el citoplasma.

Se observaron algunas VUS con efectos similares a las mutaciones de pérdida de función de TBK1, lo que demuestra una disminución de la actividad de la quinasa y la pérdida de la unión a OPTN. Tanto las mutaciones patógenas conocidas como varias VUS de TBK1 también aumentaron la relación citoplasmática/nuclear de TDP-43 y esto se correlacionó inversamente con su grado de unión a OPTN, pero no con su actividad.

Estos resultados sugieren que la pérdida de la interacción directa entre TBK1 y OPTN es más crítica para la patogénesis de la DFT y la ELA que la propia actividad de TBK1. Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar exactamente cómo la pérdida de unión de TBK1 y OPTN conduce a la patología de TDP-43 y, en última instancia, a la neurodegeneración.

SESIÓN 4B. CUIDADORES Y FAMILIARES

¿Cuáles son los factores que predicen el duelo anticipado en familiares cuidadores de personas que viven con ELA?

Ana Paula Trucco

School of Health Sciences, University of East Anglia, Norwich, United Kingdom.

Los cuidadores primarios de las personas que viven con ELA son en general miembros de la familia. Debido a la propia naturaleza y progreso de la enfermedad, los familiares cuidadores tienen un rol significativo y demandante, y transitan un camino paralelo al de la persona con ELA. Durante la trayectoria de la enfermedad, atraviesan constantes cambios en su vida diaria, y se ven enfrentados a constantes pérdidas previo al fallecimiento de la persona con ELA, fenómeno que se denomina duelo anticipado.

Entrevistas con familiares han revelado que los cambios más prominentes se encuentran en relación con cambios en la dinámica de la relación entre el cuidador y la persona afectada con ELA (particularmente

sienten un cambio de ser pareja a ser cuidador), y el tiempo limitado para actividades personales y sociales. También han expresado sentirse aislados, solos, ansiosos y por momentos sentir estar

deprimidos. Sumado a estas experiencias negativas de cuidado, no reciben el soporte emocional necesario para transitar la desestabilización emocional y el estrés que los atraviesa.

El duelo anticipado en esta población no ha sido foco de estudio. Sin embargo, es importante investigar dicho fenómeno ya que, si el duelo se transita de forma abierta y adaptada durante la enfermedad, el consiguiente fallecimiento de la persona con ELA puede integrarse de forma más liviana a la vida del cuidador post-fallecimiento.

El objetivo de este estudio fue investigar factores que potencialmente impactan el duelo anticipado en los cuidadores, con el fin de obtener información para implicaciones clínicas.

Los factores incluidos en el estudio fueron factores relacionados con los síntomas funcionales y cambios conductuales de la persona afectada de ELA. A su vez, para una comprensión más extensa de duelo anticipado se incluyeron factores relacionados con el cuidador. Dichos factores fueron la cercanía en la relación entre la persona con ELA y el cuidador, familismo – definido como una fuerte identificación con la familia, caracterizada por sentimientos de lealtad y responsabilidad al cuidado de miembros familiares-, y las horas de cuidado brindadas.

El estudio se llevó a cabo en el Reino Unido y Estados Unidos. Un total de 75 participantes, todos

actuales familiares cuidadores de personas con ELA, completaron una serie de cuestionarios acerca de los factores mencionados previamente y una evaluación de duelo anticipado.

Luego de realizar una serie de análisis estadísticos, se obtuvieron los siguientes resultados: La mayoría de los cuidadores eran parejas de las personas con ELA, vivían con el paciente y estaban cuidando a la persona con ELA por aproximadamente 3 años.

Las personas con ELA eran en su mayoría hombres, diagnosticados en promedio en los 45 meses previos y más de la mitad de ellos presentaban cambios en el comportamiento.

Los resultados de la evaluación sobre el duelo anticipado revelaron que la mayoría de los cuidadores estaba transitando emociones del duelo “esperadas”, es decir que, a pesar del dolor emocional, lograban continuar con sus actividades de vida diaria. Por otro lado, un 22.6% de cuidadores estaban experimentado reacciones intensas en relación con el duelo y un 26.7% se caracterizó por no tener reacciones o emociones relacionadas al duelo significativas o bien se encontraban en negación.

La severidad del ELA y los cambios en el comportamiento fueron los dos factores que impactaron significativamente el duelo anticipado de los cuidadores.

Los factores incluidos en los análisis relacionados con el cuidador no tuvieron el mismo impacto en el duelo anticipado. Una posible explicación para estos resultados puede ser que las emociones relacionadas al duelo están primariamente relacionada al potencial fallecimiento de la persona con ELA, reflejada en el progreso de le enfermedad y los cambios físicos y de comportamiento. Tanto la cercanía de la relación, familismo, y las horas brindadas al cuidado pueden funcionar como factores contextuales que exacerban o sosiegan emociones, pero no están directamente relacionados al duelo.

Esto genera un nuevo desafío para esta población, ya que dichos factores no son modificables. Por lo tanto, se debería considerar que intervenciones psicológicas y clínicas se focalicen en brindar acompañamiento y soporte emocional a las familias.

Este estudio también enfatiza la importancia de reconocer y encarar los cambios en el comportamiento de la persona con ELA. Por ejemplo, ya sea entrenando a cuidadores de la salud sobre dicha sintomatología para que puedan brindar información o ofreciendo a los cuidadores estrategias para afrontar dichos cambios.

Más estudios son necesarios para poder brindar a los cuidadores de personas con ELA las herramientas necesarias para transitar la enfermedad junto a su miembro familiar y ofrecerles el soporte emocional necesario.

¿Qué, cómo y cuándo se comunican las familias sobre la ELA? Una exploración cualitativa de las percepciones de padres e hijos

Ref.: 10.1080/21678421.2023.2290738

En las familias con un progenitor diagnosticado de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la adaptación de los niños depende, entre otros aspectos, de cómo sus padres se comunican con ellos sobre la enfermedad y su trayectoria.

El objetivo de este estudio fue explorar las percepciones de padres e hijos sobre la comunicación familiar relacionada con la ELA. Se aplicó un análisis cualitativo utilizando un enfoque convencional de análisis de contenido a los datos de entrevistas recogidas previamente a 21 padres (8 con ELA) y 15 niños (de 13 a 23 años) sobre sus experiencias acerca de la convivencia con la enfermedad.

De las entrevistas surgieron tres temas: comunicación, estilos y tiempos.

1)   Los temas de comunicación incluían datos sobre la enfermedad, el pronóstico, los sentimientos, la atención y el final.

2)   A pesar de que la mayoría de los padres percibieron el estilo de comunicación familiar con respecto a la ELA como abierto, las entrevistas revelaron que tanto los padres como los niños a veces evitaban el tema, al no saber qué decir o cómo iniciar la conversación, por miedo de cargar a otros miembros de la familia o no estar dispuestos a discutir.

3)   El tiempo de comunicación estaba dirigido por los cambios en la trayectoria de la enfermedad y/o las preguntas de los niños.

Un análisis a nivel familiar mostró que la comunicación familiar relacionada con la ELA a veces era percibida de manera diferente por padres e hijos.

El estudio proporciona una mejor comprensión de qué, cómo y cuándo los padres y los niños de las familias que viven con ELA se comunican sobre la enfermedad. La mayoría de las familias abrieron el diálogo sobre la enfermedad, pero se encontraron con desafíos que pueden obstaculizar una buena comunicación. Al abordar esos desafíos, los profesionales de la salud pueden facilitar una mejor comunicación y adaptación en aquellas familias con un progenitor con ELA.

SESIÓN 5B. EVALUACIÓN Y MANEJO NUTRICIONAL

Una dieta de mayor índice glucémico se asocia con una progresión más lenta de la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica

Ref.: 10.1002/ana.26825

Estudios previos sugieren que una dieta alta en calorías puede retrasar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), sin embargo, no se han identificado los macronutrientes clave. Es por ello, que el objetivo de este estudio fue examinar si el contenido en macronutrientes de la dieta (carbohidratos, proteínas y grasas), la carga glucémica (CG) y el índice (IG) estaban asociados con la tasa de progresión y la supervivencia entre los participantes del estudio ALS Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress (COSMOS).

Se incluyeron 358 participantes (60% hombres, edad media de 60 ± 10 años) con un diagnóstico confirmado de ELA esporádica. Los autores evaluaron la ingesta basal de macronutrientes mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria en relación con el cambio en la escala de valoración funcional revisada de la ELA (del inglés, ALSFRS-r) y la supervivencia libre de traqueostomía mediante regresión lineal y modelos de riesgo proporcional.

Todos los modelos consideraron como covariables la edad basal, el sexo, la duración de la enfermedad, la certeza diagnóstica, el índice de masa corporal (IMC), el inicio bulbar, la escala ALSFRS-r, la subpuntuación bulbar en ALSFRS-r y la capacidad vital forzada (CVF).

En la regresión lineal univariable, la ingesta total de calorías, carbohidratos, proteínas o grasas no se asoció significativamente con cambios en la ALSFRS-r a los 3 meses. Sin embargo, un mayor IG basal se asoció con una menor disminución en la ALSFRS-r a los 3 meses de seguimiento (p=0,0015).

La subpuntuación basal de la ALSFRS-r bulbar se asoció con el IG, que a su vez se relacionó de forma independiente con la disminución a los 3 meses de la ALSFRS-r (b=0,17; intervalo de confianza [IC] del

95% [-0,28 -0,04], p=0,005) después de ajustar por la subpuntuación bulbar de ALSFRS-r, la edad y el sexo.

Una mayor carga glucémica basal también se asoció con una menor disminución de ALSFRS-r a los 3 meses de seguimiento, aunque la asociación fue más débil que el IG y no fue estadísticamente significativa (b=0,012, IC 95% [-0,02 - 0,0002], p=0,05).

En un modelo multivariable de riesgo proporcional de Cox, un IG más alto se asoció con una supervivencia más prolongada sin traqueostomía (cociente de riesgos instantáneos 0,96, IC del 95% [0,93 0,99] p =0,03) después de ajustar por edad, sexo y subpuntuación bulbar.

En conclusión, los autores demuestran que un mayor IG y CG en la dieta se asocian con una progresión más lenta de la enfermedad en esta cohorte prospectiva representativa de pacientes esporádicos con ELA.

SESIÓN 6C. NEUROIMAGEN

Las variaciones estructurales cerebrales premórbidas influyen en el riesgo de padecer ELA
Ref.: 10.1136/jnnp-2023-332322

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad asociada a alteraciones en la estructura cerebral y en su conectividad funcional. Se desconoce si la variación premórbida (anterior al inicio o al diagnóstico de la enfermedad) de estos parámetros tiene un papel causal en la ELA.

El estudio utilizó un enfoque de aleatorización mendeliana de dos muestras para evaluar los posibles efectos causales de fenotipos derivados de resonancia magnética cerebral (del inglés, IDP) estructurales y funcionales sobre el riesgo de padecer ELA, así como para explorar el riesgo genético compartido entre los IDP y la ELA.

Se seleccionaron estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de 2240 IDP utilizando datos de individuos sanos de entre 46 y 82 años inscritos prospectivamente en el Biobanco del Reino Unido. Los análisis de sensibilidad se realizaron utilizando métodos que consideraron las posibles asociaciones de confusión como los niveles de colesterol LDL, el tabaquismo, el ejercicio físico y el índice de masa corporal, la heterogeneidad de los instrumentos y la causalidad inversa.

El aumento del volumen de materia blanca en los hemisferios cerebrales se asoció causalmente con la ELA (hemisferio izquierdo: b=0,26; IC del 95 % 0,13-0,38; p < 0,001; hemisferio derecho: b=0,24; IC del 95

%; 0,11-0,36; p <0,001). Se observaron asociaciones causales más débiles para el volumen de materia gris

del tronco encefálico (b=0,20; IC 95%; 0,05-0,35; p=0,009), la superficie de la sustancia blanca parieto- occipital (hemisferio izquierdo: b=0,24; IC 95 % 0,09-0,4; p<0,001; hemisferio derecho: b=0,31; IC 95 %

0,15-0,48; p<0,001) y el núcleo anterior ventral izquierdo del tálamo (b=0,27; IC 95% 0,10-0,44; p= 0,002). Los resultados fueron independientes de la edad y el sexo.

Este estudio proporciona evidencia de que la estructura cerebral premórbida, en particular el volumen de materia blanca refleja procesos biológicos subyacentes que contribuyen al riesgo de padecer ELA esporádica.

SESIÓN 7B. MEJORA DE LA PRÁCTICA CLÍNICA

Mapeo de la historia natural de la esclerosis lateral amiotrófica: análisis del tiempo hasta el evento de los hitos clínicos en la cohorte poblacional paneuropea PRECISION-ALS

La heterogeneidad en la presentación clínica y la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica está bien reconocida. Comprender los factores que influyen en los resultados de la enfermedad es importante tanto desde el punto de vista clínico, para guiar a los profesionales de la salud en el momento de sus intervenciones, como en los ensayos clínicos, donde la estratificación de los individuos mejora la capacidad de determinar la eficacia de un compuesto.

Los datos poblacionales son esenciales para caracterizar los factores genéticos y fenotípicos que impulsan la heterogeneidad observada. Utilizando conjuntos de datos europeos existentes recopilados en PRECISION-ALS, los autores analizan la historia natural de la ELA, evaluando los factores que afectan al tiempo transcurrido hasta los hitos clínicos clave.   PRECISION-ALS es una plataforma interactiva que pretende sumar las fuerzas de la investigación clínica europea y aprovechar la potencia del bigdata y la Inteligencia Artificial para analizar grandes cantidades de datos recogidos de los pacientes

Se recopilaron y armonizaron datos existentes de nueve centros en ocho países europeos sobre personas con diagnóstico de ELA, esclerosis lateral primaria y atrofia muscular progresiva. Se utilizaron análisis de Kaplan-Meier y pruebas de rango logarítmico en el análisis del tiempo para determinar el lapso transcurrido hasta distintos hitos clínicos, incluido el inicio de los síntomas, el momento del diagnóstico, la necesidad de apoyo ambulatorio, el inicio de los síntomas respiratorios, la disminución de la capacidad vital (< 80% del previsto), inicio de la ventilación no invasiva, gastrostomía, estadio de la enfermedad y muerte.

Los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento se estratificaron por edad, sexo, cohorte clínica, lugar de aparición de los síntomas, fenotipo clínico, estado genético y tasa de progresión. La tasa de progresión se definió como el cambio mensual en la escala ALSFRS-R en el momento del diagnóstico, considerándose el cuartil superior de la cohorte como progresores “rápidos”, el cuartil inferior progresores como “lentos” y los dos cuartiles restantes como progresores “intermedios”. Actualmente se está realizando un análisis de supervivencia multivariado que examina la interacción de estas múltiples covariables para identificar factores pronósticos para estos hitos clínicos clave.

Se incluyeron un total de 21.547 individuos. La mediana de edad de aparición de los síntomas fue de 64,5 años (IC 95%: 64,2–64,7), y los casos positivos para el gen FUS mostraron una edad de aparición más temprana (mediana: 51,2; IC 95%: 44,4–63,0) que los positivos para SOD1 (54,4; 44,4–63,0), TARDBP (59,1; 56,0–65,1) o C9orf72 (59,6; 58,7–60,6).

En toda la cohorte, la mediana del tiempo desde el inicio hasta el diagnóstico fue de 1,01 años (1,00 –1,02) y la mediana del tiempo de supervivencia desde el inicio fue de 2,83 años (2,79–2,86). La supervivencia fue más corta en las mujeres (mediana: 2,74 años, IC del 95%: 2,69–2,80) frente a los hombres (2,90; 2,85–

2,96), y más corta aún en aquellos casos con un diagnóstico C9orf72 (2,67; 2,55–2,80) o FUS positivo

(2,69; 2,39–4,71), en comparación con los casos positivos para TARDBP (5,91; 4,54–7,50) o SOD1 (6,52;

4,32–8,93).

El tiempo transcurrido hasta cada etapa de la enfermedad, la disminución de la capacidad vital y la muerte reflejaron la tasa de progresión de ALSFRS-R, fueron más cortos en los progresores rápidos que en los progresores intermedios y lentos. Se observaron diferencias significativas en el tiempo hasta la gastrostomía y el tiempo hasta la ventilación no invasiva entre las cohortes clínicas.

Este análisis de una cohorte multicéntrica tan grande proporciona información detallada sobre la historia natural de la ELA, destacando los factores fenotípicos y genéticos que afectan el tiempo transcurrido hasta los hitos clínicos clave. Los análisis multivariados en curso permitirán sacar conclusiones sobre factores de pronóstico independientes para estos hitos, al tiempo que aclararán qué factores están impulsando las diferencias observadas entre los centros de atención en el tiempo hasta las intervenciones clínicas, como la gastrostomía y la ventilación no invasiva.

SESIÓN 9 C. BIOMARCADORES TISULARES

La proteómica profunda del líquido cefalorraquídeo implica al retículo endoplásmico y los mecanismos inflamatorios en la agresividad de la ELA

Ref.: 10.1111/jnc.16030

Si bien la proteómica del líquido cefalorraquídeo (LCR) humano se ha utilizado con éxito para identificar biomarcadores de esclerosis lateral amiotrófica, las proteínas de alta abundancia enmascaran la presencia de proteínas de menor abundancia que pueden tener valor diagnóstico y pronóstico. Sin embargo, los avances en los métodos de adquisición de datos proteómicos de espectrometría de masas (EM) ofrecen una mayor profundidad de análisis

En este estudio, se utilizó la EM con adquisición independiente de datos (AID) para comparar el proteoma del LCR de pacientes con ELA (n = 40), controles sanos              (n = 15) y controles de la enfermedad (n

= 8). Posteriormente, los grupos de proteínas cuantificados se correlacionaron con las variables clínicas.

El análisis univariado identificó 7 proteínas, todas significativamente reguladas al alza en la ELA frente a los controles sanos, y 9 con una abundancia alterada en la ELA frente a los controles de la enfermedad (FDR < 0,1). La elevación de la quitotriosidasa-1 (CHIT1) fue común a ambas comparaciones y fue proporcional a la tasa de progresión de la discapacidad de la ELA (Pearson r = 0,41, p ajustada por FDR =

0,035), pero no a la supervivencia global. La isoenzima L1 de la hidrolasa carboxilo terminal de ubiquitina (UCHL1; regulada al alza en la ELA frente a los controles sanos) fue proporcional a la tasa de progresión de la discapacidad (r de Pearson = 0,53, p ajustada por FDR = 0,003) y a la supervivencia (rango logarítmico de Kaplan Meier p = 0,013), pero no de forma independiente en los modelos de riesgos proporcionales multivariados.

Se utilizó el análisis de redes de correlación ponderada para identificar módulos de proteínas funcionalmente relevantes. Un módulo, enriquecido para funciones inflamatorias, se asoció con la edad de inicio de los síntomas (r de Pearson = 0,58, p ajustado por FDR = 0,005) y la supervivencia (Hazard Ratio

= 1,78, FDR = 0,065), y un segundo módulo, enriquecido con proteínas del retículo endoplásmico, se correlacionó negativamente con la tasa de progresión de la discapacidad (r = -0,42, p ajustada por FDR =

0,109).

Por lo tanto, la metodología AID fortaleció la candidatura como biomarcadores de CHIT1 y UCHL1 en la ELA, al tiempo que destacó las proteínas inflamatorias y del retículo endoplásmico como nuevas fuentes de biomarcadores pronósticos.

SESIÓN 10 A. TRASCRIPTÓMICA Y BIOLOGÍA DEL ARN

Lnc-HIBADH-4 regula la vía autofagia-lisosoma en la esclerosis lateral amiotrófica mediante la catepsina D Ref.: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3293395/v1

La esclerosis lateral amiotrófica es la clase más prevalente y letal de enfermedades graves de las neuronas motoras sin tratamiento eficaz. Los mecanismos patogénicos subyacentes a la ELA siguen sin estar claros.

El ARN largo no codificante (lncRNA) es una clase de ARN que regula la transcripción, la traducción y los procesos postraduccionales. Los lncRNAs contribuyen a la patogénesis de diversos trastornos neurodegenerativos y son prometedores como dianas de interferencia en el ámbito de la neurodegeneración. Sin embargo, los mecanismos de los lncRNAs implicados en la ELA no se han estudiado a fondo.

Los investigadores identificaron y validaron un lncRNA regulado a la baja, lnc-HIBADH-4 (p=0,001), en la ELA que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad (p=0,021) y la supervivencia global (p=0,022).

Lnc-HIBADH-4 actuó como una "esponja molecular" que regula la función lisosomal mediante el aumento de la expresión de la proteína catepsina D (CTSD), implicada en la proliferación, la apoptosis celular y la

función lisosomal. Los lisosomas son orgánulos con un papel crucial en la vía de la autofagia mediante la degradación de proteínas y orgánulos citosólicos.

Los investigadores especulan que el mantenimiento de la expresión de CTSD y su actividad puede representar una intervención protectora farmacológica prometedora contra la neurodegeneración en la ELA.

Aunque varios estudios han investigado los mecanismos de los lncRNAs en la patogénesis de la ELA, su potencial como biomarcadores diagnósticos y pronósticos sigue siendo desconocido. Este estudio puede proporcionar un biomarcador potencial de lnc-HIBADH-4 para el diagnóstico y pronóstico de la ELA.

PÓSTERES

Predicción del tiempo transcurrido hasta un evento en la ELA utilizando un enfoque de modelado histórico con el conjunto de datos del ALS Natural History Consortium

Los tiempos hasta la aparición de eventos clínicamente relevantes son un resultado primario o secundario valioso en estudios observacionales e intervencionistas que complementan resultados lineales como las escalas de calificación funcional y biomarcadores de progresión.

El tiempo hasta el exitus o hasta el uso de ventilación asistida permanente ha sido un resultado secundario útil en los ensayos clínicos de ELA, pero tiene una utilidad limitada ya que, afortunadamente, para la mayoría de los participantes el resultado no se alcanza antes del final del estudio. Sin embargo, existen eventos clínicamente relevantes que aparecen antes de la muerte o de la ventilación asistida permanente para la mayoría de las personas que viven con esta enfermedad.

Este estudio utiliza la Colección de Datos de Historia Natural de ELA Multicéntrica basada en la Clínica, que proporciona información crítica sobre el historial médico, los subtipos y la progresión de la ELA. Para ello desarrollaron modelos de predicción para varios de estos tiempos hasta un evento, los cuales pueden usarse para modelar ensayos clínicos y planificación personal.

Se implementó un análisis de tiempo histórico hasta el evento para determinar el efecto de las características del paciente en la progresión de la enfermedad utilizando datos longitudinales de 1.600 participantes del repositorio del ALS Natural History Consortium.

Se consideraron cinco resultados en la progresión de la enfermedad de ELA: pérdida de la deambulación, pérdida del habla, gastrostomía, uso de ventilación no invasiva y capacidad vital forzada del 50% o menos del valor previsto. A su vez, implementaron 6 tiempos de referencia diferentes para cada resultado, establecidos cada seis meses a partir de la fecha del diagnóstico. Las covariables en el modelo incluyeron edad en el momento del diagnóstico, sexo, fenotipo de ELA, retraso en el diagnóstico, puntuacion es de ALSFRS-R en el momento histórico y tasas de cambio de ALSFRS-R desde el inicio.

Los modelos identificaron varias relaciones significativas entre las covariables y los tiempos hasta los eventos. Los diagramas de bosque ilustraron cómo el efecto de predictores específicos varió a lo largo de los momentos históricos. En particular, las subpuntuaciones de ALSFRS-R y el retraso en el diagnóstico estuvieron consistentemente entre los predictores más fuertes.

Para cada uno de los modelos, presentaron intervalos de predicción de riesgo para un conjunto aleatorio de características del paciente para ilustrar cómo las covariables afectan el riesgo de experimentar un resultado. Calcularon valores del índice C con validación cruzada para cada uno de estos modelos, arrojando valores que oscilan entre 0,62 a 0,75; lo que indica una buena capacidad predictiva de los modelos.

Los resultados muestran que la fijación de eventos proporciona un método para comparar los efectos cambiantes de las covariables, biomarcadores y otros factores pronósticos a medida que la condición cambia con el tiempo. Es un modelo de predicción de riesgos individualizado, eficiente y que se actualiza continuamente y que es intuitivo tanto para los médicos como para los pacientes.

Es importante destacar que la fijación de eventos permite a los pacientes comprender cómo cambia su riesgo de progresión en tiempo real con su perfil único de características. El producto final de este análisis se

consolidará en  una aplicación web, “Rshiny”, para facilitar la visualización y  comunicación de los

resultados para médicos y pacientes.

MUNIX describe el curso individual de la enfermedad en la ELA y precede a la pérdida global de la función motora en la mitad del tiempo; experiencias del análisis de MUNIX en el contexto del modelo de progresión de la enfermedad D50 en la ELA

Ref.: https://doi.org/10.1038%2Fs41598-023-30871-x

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad con una alta variabilidad debido a sus diferentes fenotipos y a la progresión de esta. Debido a esta heterogeneidad, es difícil evaluar la eficacia de las nuevas terapias farmacológicas. Por tanto, se necesitan biomarcadores significativos que evalúen la progresión de la enfermedad con más detalle.

El índice del número de unidades motoras (del inglés, MUNIX) es un biomarcador prometedor para la progresión de la enfermedad y la degeneración de la neurona motora inferior, pero también está influido por la heterogeneidad de la ELA (por ejemplo, inicio, fenotipo o duración de la enfermedad). Este índice valora el número de unidades motoras, unidad básica del músculo compuesta por las fibras musculares y sus conexiones con las motoneuronas.

Se utilizaron los parámetros MUNIX del músculo abductor corto del pulgar (abductor brevis pollicis) (ABP), abductor digiti minimi (ADM) y tibialis anterior (TA) de 222 pacientes con ELA para calcular los índices M50, CMAP50 y MUSIX200 según el modelo de progresión de la enfermedad D50.

El modelo D50 cuantifica de manera individual la trayectoria de la enfermedad en cada paciente. Proporciona una medida unificada de la agresividad de la enfermedad en el paciente, definida como el tiempo en meses para perder el 50% de la funcionalidad.

Los parámetros M50 y CMAP50 indican el tiempo en meses desde el inicio de los síntomas de ELA hasta la pérdida del 50% del MUNIX o del potencial de acción muscular compuesto o CMAP (señales eléctricas que contraen los músculos) en relación con los valores medios de los controles. MUSIX200 representa el tiempo en meses hasta duplicar el índice de tamaño de las unidades motoras medio de los controles.

En el grupo de estudio de ELA, M50, CMAP50 y MUSIX200 precedieron a la pérdida de la función motora global casi un año (aproximadamente 14 meses). Los parámetros M50 difirieron significativamente entre los subgrupos de agresividad de la enfermedad (p <0,001). Además, los pacientes con ELA con un M50 bajo tuvieron una supervivencia significativamente más corta en comparación con los pacientes con un M50 alto (32 frente a 74 meses).

Los autores concluyen que M50, CMAP50 y MUSIX200 caracterizan el curso de la enfermedad en ELA de una manera novedosa y podrían aplicarse como medidas tempranas de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, para validar los resultados del estudio se necesitarían más investigaciones que incluyan una cohorte de control sana multicéntrica, emparejada por edad y sexo, para establecer valores de rango normal para el índice MUNIX de los músculos más investigados.

Predicción del riesgo de pérdida de peso en la esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica se asocia típicamente con pérdida de peso, debido a una combinación de reducción del apetito, cambios en la dieta, disfagia, pérdida muscular e hipermetabolismo, con evidencia emergente de cambios en el metabolismo. La pérdida de peso se asocia con una supervivencia más corta en la ELA, por lo que se convierte en un foco de atención multidisciplinar. La capacidad de predecir con precisión quiénes tienen mayor riesgo de pérdida de peso en la ELA permitiría un apoyo nutricion al específico.

Los investigadores utilizaron los pesos longitudinales de 2.728 pacientes con ELA de la base de datos de ensayos clínicos de ELA de acceso abierto y recursos agrupados (PRO-ACT). Los individuos se dividieron total y aleatoriamente en dos subconjuntos de modelos de predicción, uno “entrenado” y otro de prueba en una proporción 60:40.

Los datos de cada primera visita proporcionaron datos de entrada y las visitas posteriores proporcionaron información longitudinal del peso. La variable de resultado de interés preseleccionada fue una pérdida de peso del 10% desde el inicio.

Se utilizaron tres modelos de supervivencia: Cox de riesgos proporcionales, tiempo de fallo acelerado y bosque aleatorio para toma de decisiones. Se usaron las variables de referencia del subconjunto “entrenado” de edad, sexo, lugar de inicio, tiempo desde el inicio, latencia diagnóstica, índice de masa corporal, capacidad vital forzada (como porcentaje de la predicción) y subpuntuaciones de la escala de calificación funcional ELA revisada (ALSFRS-R).

El modelo de tiempo de fallo acelerado demostró ser más preciso a la hora de predecir el riesgo de pérdida de peso del 10% en el subconjunto de prueba, con una puntuación de Brier de ponderación de censura de probabilidad inversa (IPCW) = 0,148 (frente a las puntuaciones de riesgo proporcional de Cox y de bosque de supervivencia aleatoria = 0,150).

El modelo de riesgos proporcionales no se cumplió y el del bosque aleatorio fue computacionalmente costoso. El predictor más fuerte de una pérdida de peso del 10% en el modelo de tiempo de fallo acelerado fue la reducción de la capacidad vital forzada al inicio (coeficiente de cambio de una desviación estándar =

-0,30, p <0,001). Otros predictores significativos fueron la reducción de la subpuntuación bulbar de ALSFRS-R (coef = -0,15, p <0,001), la reducción de la subpuntuación de miembros inferiores de ALSFRS- R (coef = -0,14, p <0,001) y el aumento de la edad (coef = 0,08, p = 0,015).

Las variables clínicas de un solo momento contribuyen modestamente a la predicción de la pérdida de peso en la ELA. Este modelo destaca la asociación entre la disfunción respiratoria y la pérdida de peso.

En un futuro se presentará la validación externa en conjuntos de datos clínicos adicionales.

Los niveles elevados de ácido úrico en suero protegen contra el deterioro cognitivo en la esclerosis lateral amiotrófica

Ref.: 10.1007/s00415-023-12056-8

El ácido úrico (AU) se ha perfilado como un factor que puede modificar la función cognitiva tanto en la población general como en personas con trastornos neurodegenerativos. Dado que hay muy pocos datos disponibles sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los autores exploraron la correlación entre los niveles de AU y el deterioro cognitivo en una gran cohorte de pacientes con ELA.

Fueron inscritos pacientes atendidos en el Centro de ELA de Turín en el período 2007-2018 que se sometieron a una evaluación tanto cognitiva/conductual como de niveles de AU en el momento del diagnóstico. Los pacientes fueron clasificados en 5 categorías: cognición normal (ELA-CN), deterioro cognitivo aislado (ELAdc), deterioro conductual aislado (ELAdca), deterioro cognitivo y conductual (ELAdcc), demencia frontotemporal (ELA-DFT). Para este estudio, ELAdc, ELAdca y ELAdcc se fusionaron como ELA con deterioro cognitivo intermedio (ELA- INT).

De los 841 pacientes con ELA, 422 tenían ELA-CN, 271 ELA-INT y 148 ELA-DFT. Los valores medios de AU fueron significativamente diferentes entre los subgrupos cognitivos de pacientes, con los valores más bajos en el ELA-DFT (ELA-CN, 288,5 ± 78,0 (μmol/L; ELA- INT, 289,7 ± 75,5 μmol/L; ELA- DFT,

271,8 ± 74,9 μmol/L; p = 0,046). La frecuencia de ELA-DFT fue significativamente mayor en el 1er tercil de UA. Los niveles más bajos de AU se asociaron de forma independiente con DFT (OR 1,32, 95% i.c.

1,01-1,43; p = 0,038) en regresión logística binaria.

Los investigadores concluyen que en la ELA los niveles séricos más bajos de AU se correlacionan con una frecuencia reducida de sufrir DFT comórbida. Los pacientes con deterioro cognitivo intermedio mostraron niveles de UA similares a los de ELA-CN, pero superiores a los de ELA-FTD, lo que implica que niveles más altos de UA pueden prevenir o retrasar el deterioro de la función cognitiva.

Las mutaciones en el dominio de la cola del gen de la cadena pesada del neurofilamento aumentan el riesgo de esclerosis lateral amiotrófica

Ref.: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.11.03.22281905v1

Las variaciones genéticas en el gen de la cadena pesada del neurofilamento (NEFH) se ha relacionado de manera convincente con múltiples enfermedades neurodegenerativas, sin embargo, la relación entre las mutaciones de NEFH y la susceptibilidad a padecer ELA no se ha explorado de manera sólida. La cadena pesada del neurofilamento es un componente esencial en el mantenimiento de la estructura y función de las neuronas.

Los investigadores realizaron un metaanálisis de modelos de efectos fijos y aleatorios de estudios publicados de casos y controles que informaban de las frecuencias de variantes de NEFH. También se llevó a cabo una detección exhaustiva y un análisis de la carga de variantes raras de NEFH en el conjunto de datos de secuenciación del genoma completo del Proyecto MinE.

Se identificaron 12 estudios de casos y controles que informaron frecuencias de variantes de NEFH para un total de 9.496 muestras (4.527 casos de ELA y 4.969 controles).

El metaanálisis de efectos fijos encontró que las variantes sin sentido raras en el dominio de la cola de NEFH aumentan el riesgo de padecer ELA en 4,56 veces (IC 95% 2,13-9,72, p <0,0001). En el conjunto de datos del Proyecto MinE se encontraron un total de 591 variantes raras en NEFH, en su mayoría novedosas (78,2%) (8.903 muestras: 6.469 casos y 2.434 controles).

El análisis de carga mostró que variantes patogénicas sin sentido ultra raras en el dominio de la cola estaban asociadas con la ELA (OR 1,94, IC 95% 0,86-4,37, Madsen-Browning p=0,039), replicando y confirmando el hallazgo del metanálisis.

Las deleciones raras en el marco de la cola y de alta frecuencia también se comprobaron que conferían susceptibilidad de padecer ELA (OR 1,18, IC 95% 0,67-2,07, SKAT-O p=0,03), lo que respalda hallazgos anteriores.

Este estudio muestra que las variantes del dominio de cola de NEFH son un factor de riesgo relacionadas con la ELA y respalda su inclusión en los paneles de detección genética de ELA.

Efecto de la terapia antirretroviral Triumeq en un modelo de ratón de ELA-TDP-43

Ref.: https://doi.org/10.1007/s12035-023-03472-y

La etiología de la esclerosis lateral amiotrófica sigue siendo desconocida y las opciones de tratamiento son limitadas. Se ha propuesto que los retrovirus endógenos (del inglés, ERV) participan en la propagación de la enfermedad.

Los ERV son restos genómicos de antiguas infecciones virales; la mayoría están inactivos y no conservan la capacidad de codificar un virus completamente infeccioso. Sin embargo, algunos ERV conservan la capacidad de activarse y transcribirse, observándose que estas transcripciones están elevadas en el tejido cerebral de pacientes con EMN.

Una característica distintiva de la patología de la ELA es la mala localización de los agregados de la proteína de unión al ADN TDP-43 dentro del citoplasma. Se cree que la participación de los ERV en la patología de la ELA se produce a través de esta proteína y de mediadores neuroinflamatorios.

Actualmente el antirretroviral Triumeq se está probando en un ensayo de fase III después de resultados prometedores en la fase IIa. Sin embargo, aún se desconoce su mecanismo de beneficio.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia del antirretroviral sobre los síntomas motores, la expresión de TDP-43, la respuesta inmune y la actividad retroviral endógena en un modelo de ratón TDP-

43 de ELA (hTDP-43∆NLS).

A los ratones TDP-43 (tratados n=21, no tratados n=19) se les administró el equivalente a la dosis humana de Triumeq durante 30 días. El rendimiento motor se midió mediante prueba de suspensión en alambre y análisis de la marcha. La expresión de TDP-43 y el perfil de citocinas inflamatorias (TFN-α, IL-6, IL-1B, IFN-α e IFN-β) se midieron mediante RT-qPCR. Se utilizó el marcador urinario p75ECD para evaluar la progresión de la enfermedad. Los ERV se midieron mediante el análisis del virus del tumor mamario de ratón (MMTV) mediante RT-qPCR.

El análisis motor de los ratones hTDP-43∆NLS a lo largo del estudio identificó una diferencia significativa en la latencia de caídas y anomalías en la marcha entre los ratones tratados y no tratados a los 15 días del estudio (p<0,005). Esta diferencia no se observó en ninguna de las medidas del rendimiento motor al final del estudio.

El análisis del ARN en el tejido cerebral de los ratones no determinó diferencias significativas en la expresión de TDP-43 ni en la expresión de citoquinas inflamatorias o de MMTV entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la expresión de TDP-43 se correlacionó con la expresión de MMTV (r2 = 0,45).

Actualmente se está midiendo la p75ECD urinaria y otras quimiocinas inflamatorias para evaluar la progresión de la enfermedad.

Estos resultados proporcionan evidencia de la eficacia de Triumeq para su uso en ELA con una diferencia significativa en el rendimiento motor. No está claro si el efecto de Triumeq sobre el rendimiento motor se debe a una influencia sobre los ERV o a otras propiedades de Triumeq. Sin embargo, estos resultados resaltan un beneficio terapéutico del antirretroviral para tratar la ELA.

Ratones SOD1-G93A con disfunción hipotalámica y bioenergética temprana

Un creciente conjunto de evidencia destaca que las disfunciones metabólicas subyacen al proceso neurodegenerativo en pacientes con ELA. En este sentido, las alteraciones metabólicas se asocian con un mal pronóstico y una disminución más rápida de las funciones locomotoras. De hecho, se ha observado un hipermetabolismo en aproximadamente un tercio de los pacientes, que muestran una disminución del índice de masa corporal, a menudo durante un estado premórbido, generalmente acompañado de hiperlipidemia y reducción del transporte de la glucosa.

Dentro del sistema nervioso central, el hipotálamo desempeña un papel fundamental en la regulación del metabolismo a través de la funcionalidad de diferentes poblaciones neuronales, especialmente las neuronas POMC anorexigénicas y AgRP orexigénicas en el núcleo arcuato (ARC).

Actualmente, existe cada vez más bibliografía que indica que los trastornos metabólicos observados en pacientes con ELA pueden estar relacionados con cambios en la función hipotalámica. En consonancia con esto, se ha informado que tanto los pacientes con ELA como las personas con riesgo genético de ELA presentan atrofia hipotalámica.

Se realizó un análisis bioenergético en células N-43/5 (modelo de células POMC) que expresan proteínas relacionadas con la ELA y en punciones de hipotálamo de ratones con mutaciones en el gen SOD1 (SOD1G93A). El análisis morfológico se realizó con inmunofluorescencia en el área del ARC, tiñendo neuronas POMC y AgRP, así como astrocitos y microglía.

Los resultados revelan alteraciones morfológicas y metabólicas en el hipotálamo de los ratones en etapa presintomática. En primer lugar, se observó una disminución del metabolismo oxidativo y en la producción de ATP. Consistentemente, el análisis del metabolismo energético en punciones de hipotálamo de ratones SOD1G93A reveló un deterioro significativo de la función mitocondrial. Además, el análisis de inmunofluorescencia destacó cambios en la morfología del ARC.

En detalle se observó una disminución en las neuronas POMC y un aumento concomitante en las neuronas

AgRP que vino acompañada con una neuroinflamación moderada y activación de microglía y astrocitos.

En general estos resultados sugieren que las alteraciones bioenergéticas e inflamatorias en el hipotálamo de ratones SOD1G93A son detectables en una etapa presintomática y, por lo tanto, podrían afectar el curso de la enfermedad.

En resumen, se han presentado excelentes resúmenes de lo acontecido en estos últimos años en investigación de las enfermedades de motoneurona. Quedando camino para organizar y aunar criterios con respecto a la investigación en Demencia Frontotemporal. Este tema es probablemente una de las evoluciones más fecundas en progreso que esta enfermedad ha experimentado en los últimos años.

La afectación muscular en esta enfermedad es un tema poco elaborado y que los clínicos reclaman más estudios específicos. Hasta hoy la ELA sigue siendo una enfermedad neuromuscular, y ello implica una afectación periférica, lo cual debería estimular, de algún modo el estudio desde una vertiente muscular. Paralelamente, muchos de los estudios de modelo animal, estudian la segunda motoneurona, con menos atención en la afectación de la primera a nivel cerebral. Es importante conocer la interrelación y síntomas de primera y segunda motoneurona, puntos que definen la ELA.