Análisis de variantes raras y comunes de la esclerosis lateral amiotrófica en el genoma franco-canadiense

Ref.: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.11.22278628v1
La etiología genética de la ELA incluye unas pocas variantes raras de gran efecto y
potencialmente muchas variantes comunes de pequeño efecto. La responsabilidad del
riesgo genético para la ELA podría requerir un umbral compuesto por una cierta
cantidad de variantes.
En este estudio, se probó el grado en que el riesgo de padecer ELA estaba afectado por
variantes raras en los genes relacionados con la enfermedad, la puntuación de riesgo
poligénico (PRS) (influencia colectiva de muchas variantes genéticas, conocidas o no) o
ambos. Se analizaron simultáneamente 335 casos de ELA y 356 controles en Québec,
Canadá, mediante genotipado SNP-chip y secuenciación dirigida de genes conocidos de
ELA. Se usaron estadísticas resumidas de estudios de asociación del genoma completo
(GWAS) para estimar una PRS de la ELA.
Los casos y controles se subdividieron en variantes raras portadoras y no portadoras. El
riesgo de padecer ELA se asoció significativamente con PRS y variantes raras de forma
independiente, pero la interacción no fue significativa. La PRS en la ELA afectó al riesgo
solo en aquellos casos que no portaban una variante rara, lo que sugiere que las
variantes raras en los genes relacionados con la ELA son generalmente suficientes para
suponer un riesgo de sufrir la enfermedad. En lugar de modificar la penetrancia de
variantes raras (grado de expresión de las variantes), la PRS en la ELA es más
informativa en ausencia de estas variantes.
A medida que se descubran causas raras y cada vez más monogénicas de ELA y se
realicen otros GWAS potentes, se entenderá mejor la contribución de la genética en la
ELA. La interacción entre las variantes raras y comunes puede diferir entre los
ancestros genéticos, ya que ciertas variantes raras son específicas de la ascendencia y
las variantes comunes se ven afectadas por la deriva de la población y la distancia
geográfica. Los estudios futuros también podrían incorporar otros tipos de variantes,
como las que afectan a la estructura o al número de copias, ya que las nuevas
tecnologías permiten una mayor precisión en la secuenciación.
La ELA sigue siendo una enfermedad heterogénea, y con un fenotipado más profundo
de grandes cohortes, se puede lograr una comprensión más completa de los impactos
genéticos en el inicio y la progresión de la enfermedad.