Asociaciones del deterioro cognitivo y conductual en la esclerosis lateral amiotrófica con la patología cerebral: pTDP-43 frente a la activación microglial

Ref.: https://doi.org/10.1007/s00415-026-13848-4

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por síntomas de afectación motora; sin embargo, la investigación científica actual indica que algunos pacientes experimentan cambios cognitivos o del comportamiento. Para profundizar en esta realidad clínica, un grupo de investigadores realizó un estudio post mortem con el objetivo de analizar la posible relación entre estas manifestaciones y dos marcadores patológicos: los depósitos celulares de la proteína pTDP-43 modificada (una proteína que se acumula de forma anómala en el cerebro) y la activación de la microglia (las células encargadas de la defensa del tejido nervioso). Los autores buscaron determinar si estas alteraciones biológicas se concentran en regiones cerebrales extramotoras y cómo se asocian con el espectro de la enfermedad.

Se analizaron muestras de tejido cerebral obtenidas de 21 pacientes diagnosticados con ELA. Previo a su fallecimiento, todos se sometieron a una detallada evaluación neuropsicológica y conductual para clasificarlos, según los criterios de Strong, en tres grupos: 14 pacientes con ELA motora pura, 4 con deterioro cognitivo o conductual leve y 3 con ELA asociada a demencia frontotemporal variante conductual. Tras el fallecimiento, se estudiaron distintas regiones cerebrales mediante tinciones inmunohistoquímicas, obteniéndose de forma semicuantitativa tanto la severidad de pTDP-43, en una escala de 0 a 4, como la reactividad microglial mediante el marcador HLA-DR, en una escala de 0 a 12.

Los autores observaron que la gravedad de pTDP-43 en la sustancia gris de la corteza prefrontal y en el giro dentado del hipocampo difería de forma estadísticamente significativa entre los tres grupos [H(3) = 8,227 (p = 0,042) y H(3) = 11,026 (p = 0,012), respectivamente]. Estas diferencias fueron especialmente notorias al comparar los casos de ELA motora pura frente a los que padecían demencia frontotemporal, tanto en la corteza prefrontal (U = 41,5, n = 17, p = 0,003) como en el giro dentado (U = 41,0, n = 17, p = 0,006). Para cada región extramotora evaluada, la severidad de pTDP-43 fue máxima en los pacientes con demencia frontotemporal y mínima en aquellos con la variante motora pura. Por el contrario, la activación microglial no mostró diferencias significativas entre grupos. Adicionalmente, se detectaron depósitos de pTDP-43 en la sustancia blanca prefrontal en el 43% de los casos (9 pacientes), siendo estadísticamente más severos en el grupo con deterioro leve en comparación con el motor puro (t = 6,857, p = 0,009).

En conclusión, el estudio indica que el grado de deterioro cognitivo y conductual en la ELA se asocia directamente con la gravedad de pTDP-43 en la sustancia gris de regiones no motoras, sin detectarse un vínculo claro con la activación de la microglía. Aunque los autores señalan limitaciones como el tamaño de la muestra (21 pacientes) y el lapso de tiempo entre la evaluación y el fallecimiento, estos hallazgos aportan datos cruciales sobre el sustrato patológico que caracteriza a esta patología.