El silenciamiento de un gen defectuoso puede revelar pistas sobre formas raras de ELA
Ref.: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01615-z#Abs1
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04768972
El pasado 11 de marzo desde FUNDELA publicamos una serie de charlas acerca de los avances en el campo de la genética y la ENM que fueron impartidas durante el último Simposio Internacional de la EMN/ELA celebrada en Suiza. Una de estas ponencias hablaba de una terapia en mutaciones en el gen FUS (ION363). Hoy profundizamos un poco más en ella.
ION363, también conocido como Jacifusen, es una terapia que utiliza un oligonucleótido antisentido (del inglés, ASO) en investigación diseñado para reducir la producción de la proteína FUS alterada, la cual provoca una pérdida rápida y progresiva de neuronas motoras en los pacientes. Este fármaco actúa en una región específica del ARN premensajero (pre-ARNm) del gen FUS, reduciendo así el ARNm que posteriormente producirá la proteína FUS. Reduciendo los niveles de FUS mutante tóxica se consigue retrasar, detener o incluso revertir la progresión de la enfermedad.
Este tratamiento nace en 2019 a raíz de que el Dr. Shneider, profesor de la Universidad de Columbia (Nueva York), conociese a Jaci Hermstad, paciente con ELA juvenil asociada al gen FUS y cuya hermana gemela había fallecido por ELA el año anterior. Inspirado por su historia, el Dr. Shneider se asoció con una compañía farmacéutica para desarrollar una terapia personalizada diseñada para atacar la mutación en FUS. Esto llevó a la identificación de ION363.
En un estudio publicado en 2022, el doctor Shneider y su equipo demostraron que el uso de ION363 en ratones lograba retrasar la aparición de la degeneración de la neurona motora, lo que ponía de manifiesto el potencial del tratamiento en formas raras y agresivas de ELA causadas por mutaciones en el gen FUS, incluidas aquellas de inicio temprano.
En comparación con los ratones normales, los ratones con el gen FUS mutado tenían niveles más altos de la proteína FUS insoluble y otras proteínas relacionadas con la ELA en cerebro y médula espinal. Los ratones con dosis más altas de FUS mutante en las neuronas motoras experimentaron un inicio temprano de los síntomas y una rápida neurodegeneración, al igual que los pacientes con ELA asociada a mutaciones en FUS. Tras la inyección de una única dosis del fármaco en los ventrículos, espacios que rodean el cerebro, se retrasó seis meses la aparición de la inflamación y la degeneración de las neuronas motoras. El fármaco también redujo los niveles de la proteína FUS entre un 50% y un 80% en el cerebro y la médula espinal. Después de la administración del fármaco, también se eliminaron las formas insolubles de otras proteínas asociadas a la ELA.
Con el respaldo de estos datos preclínicos, los investigadores pudieron introducir ION363 en la clínica bajo un protocolo de acceso ampliado ("uso compasivo") para pacientes individuales y aprobado por la FDA. Jaci recibió repetidas infusiones del fármaco en el canal espinal durante 10 meses. Durante el tratamiento, el ritmo de deterioro de la función motora del paciente disminuyó. Además, el medicamento fue bien tolerado y no hubo efectos médicos adversos.
El tratamiento se inició más de seis meses después del inicio clínico de los síntomas, momento en el que la enfermedad ya había avanzado significativamente. Como es típico en la ELA juvenil asociada a FUS, la enfermedad progresó rápidamente y Jaci murió por complicaciones de la patología.
Al estudiar el tejido del cerebro y la médula espinal de la paciente, los investigadores descubrieron que el fármaco silenciaba FUS en todo el sistema nervioso y revertía la naturaleza tóxica de esa y otras proteínas relacionadas con la enfermedad. En comparación con el tejido de pacientes con ELA asociada a FUS no tratados y controles sanos, los agregados de proteína FUS eran escasos, lo que sugería que el fármaco podía haberlos eliminado.
Estos hallazgos neuropatológicos, junto con los datos obtenidos en ratones que muestran un gran efecto de ION363 en el fenotipo de ELA asociada FUS, subyacen al potencial terapéutico de esta terapia. De hecho, un estudio clínico de fase 3 en curso de ION363 (NCT04768972) determinará si este tratamiento proporciona algún beneficio clínico al ralentizar la progresión de la enfermedad en pacientes sintomáticos. Es un estudio multicéntrico de tres partes donde se espera que participen un total de 77 participantes. La Parte 1 estará formada por participantes que serán asignados al azar en una proporción de 2:1 para recibir un régimen multidosis de ION363 o placebo durante un período de 60 semanas, seguido de la Parte 2, en la que los participantes recibirán ION363 durante un período de 80 semana. Los participantes que hayan completado la Parte 2 son elegibles para participar en la Parte 3 y continuar recibiendo ION363 durante 156 semanas adicionales, permitiendo así el acceso de los participantes al tratamiento hasta que esté disponible comercialmente.
ION363 se administrará con una inyección mediante bolo intratecal (IT) lumbar en distintas frecuencias: cada 4 semanas después de una dosis de carga durante el período de tratamiento doble ciego en la Parte 1 y cada 12 semanas durante el período de tratamiento de extensión de etiqueta abierta, además de una dosis de carga administrada 4 semanas después de la primera dosis en la Parte 2. Se esperan resultados de primera línea para mediados del año 2025.
Futuros estudios determinarán si el silenciamiento de FUS con este ASO retrasa la aparición de la enfermedad en portadores presintomáticos de mutaciones de FUS asociadas a ELA como lo hizo en ratones.