ELA juvenil y mutaciones en el gen ALS2
Ref.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/38297306/
https://www.mdpi.com/2073-4425/15/3/311
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1243/
Las variantes autosómicas recesivas en el gen ALS2 se han relacionado con una variedad de trastornos, pudiendo manifestarse con un continuo clínico desde paraplejía espástica hereditaria ascendente infantil (PEHAI), esclerosis lateral primaria juvenil (ELPJ) y esclerosis lateral amiotrófica juvenil (ELAJ). En los dos primeros trastornos se ven afectadas sólo las neuronas motoras superiores (NMS), mientras que en la ELA juvenil están comprometida tanto la neurona superiore como la inferior (NMI), aunque con mayor frecuencia la primera. Puede haber superposición en la presentación clínica entre estos subgrupos de enfermedades, y en ocasiones los términos PEHAI y ELPJ se usan indistintamente.
En el caso concreto de la ELA juvenil supone el 5-10% de los casos de ELA típica. Cursa con una degeneración temprana de las neuronas motoras y generalmente progresa lentamente. Una revisión de 21 casos en la literatura mostró que la edad promedio de aparición es de 4,9 años, con un rango de 1 a 20 años. Clínicamente, hay un desarrollo temprano en la NMS con signos de espasticidad, dificultad para articular palabras (disartria) o para tragar (disfagia) y debilidad facial. La disartria puede evolucionar a anartria (imposibilidad para articular sonidos) dentro de la primera década de vida. Se ha observado una afectación pseudobulbar en varias cohortes de familias numerosas, aunque el deterioro cognitivo no es una característica destacada. En la segunda década de vida, se observa debilidad muscular en las cuatro extremidades (tetraparesia), debilidad bulbar y afección pseudobulbar sin deterioro cognitivo. Los pacientes con también pueden desarrollar escoliosis en esta segunda década.
Uno de los genes afectados más frecuentemente es ALS2. Este gen codifica la proteína alsina, la cual se expresa tanto en el sistema nervioso central como en tejidos no nerviosos, siendo el cerebelo y el riñón los que muestran el mayor enriquecimiento y la médula espinal y el corazón los más bajos. El gen ALS2 está ubicado en el cromosoma 2 y tiene al menos un transcrito largo (6,5 kb) y otro corto (2,6 kb) y 13 variantes de empalme. Recordemos que el ADN contenido en los genes da lugar a una molécula de ARN (trasncrito), que por una serie de modificaciones (empalmes) dará lugar a una proteína.
La alsina funciona como GTPasa y factor de intercambio de nucleótidos de guanina y es responsable de la correcta colocación de otras proteínas y grasas en la membrana celular, el transporte de moléculas desde la membrana celular al interior de la célula (endocitosis) y el desarrollo de los axones y dendritas, partes esenciales en la transmisión de los impulsos nerviosos. También desempeña funciones en la división celular, la maduración de células para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación) y la autodestrucción de las células (apoptosis).
Aún no está claro cómo las variantes de alsina conducen a la patología. De hecho, las correlaciones preliminares genotipo-fenotipo sugirieron que la interrupción del transcrito largo explicaría la degeneración y pérdida de las neuronas motoras superiores, mientras que el truncamiento únicamente de la variante corta o de ambas variantes larga y corta, podrían estar relacionadas con defectos de las neuronas motoras inferiores.
CONSEJO GENÉTICO
Las pruebas genéticas se recomiendan de forma rutinaria, tanto en casos esporádicos como familiares. Las mutaciones relacionadas con el gen ALS2 se heredan de forma autosómica recesiva, es decir, se necesita que ambas copias del gen (alelos) presenten la mutación para desarrollar la patología. Si ambos padres son heterocigotos para una variante patogénica de ALS2 (solo una copia alterada), cada hijo tiene un 25% de posibilidades de estar afectado, un 50% de ser portador asintomático y un 25% de no estar afectado ni portar la mutación.
Una vez que se han identificado ambas variantes patógenas de ALS2 en un miembro de la familia afectado, son posibles las pruebas de portador para los miembros de la familia en riesgo, las pruebas prenatales para un embarazo con mayor riesgo y las pruebas genéticas previas a la implantación.
DIAGNÓSTICO
Se debe sospechar un trastorno relacionado con ALS2 en personas con los siguientes hallazgos clínicos, electrofisiológicos y de neuroimagen y antecedentes familiares:
Hallazgos clínicos
-Inicio en la niñez de una afectación progresiva de las neuronas motoras superiores (espasticidad que afecta las piernas y las extremidades superiores)
-Afectación variable de las neuronas motoras inferiores (atrofia muscular y alteraciones sensoriales)
-Afectación pseudobulbar posterior (habla).
-Preservación de la función cognitiva.
Hallazgos electrofisiológicos
-Potenciales motores evocados ausentes o con un potencial de acción disminuido, lo que sugiere disfunción de los tractos corticoespinales.
-Signos de denervación mediante electromiografía.
Hallazgos de neuroimagen
-Los estudios por resonancia magnética muestran atrofia cortical leve y un adelgazamiento de los tractos corticoespinales
Historia familiar
Los antecedentes familiares son consistentes con la herencia autosómica recesiva (p. ej., hermanos afectados y/o consanguinidad de los padres). La ausencia de antecedentes familiares conocidos no excluye el diagnóstico.
Establecer el diagnóstico
El diagnóstico de los trastornos relacionados con ALS2 se suele establecer tras la aparición de un pariente (probando o caso índice) con hallazgos sugestivos y variantes patogénicas bialélicas (en ambas copias del gen) identificadas con pruebas genéticas moleculares. A raíz de este probando, pueden aparecer más casos de portadores asintomáticos o pacientes, confirmando así el carácter hereditario de la patología.
La identificación de variantes bialélicas de ALS2 de significado incierto o la identificación de una variante patogénica conocida y la otra variante de significado incierto no establece ni descarta un diagnóstico de este trastorno.
Los enfoques de pruebas genéticas moleculares pueden incluir una combinación de pruebas dirigidas a genes (un solo gen o panel multigénico) y pruebas genómicas integrales (secuenciación del exoma, secuenciación del genoma) según el fenotipo. Las pruebas genéticas requieren que el médico determine qué genes estén probablemente involucrados, mientras que las pruebas genómicas no. Es probable que las personas que presenten hallazgos distintivos sean diagnosticadas mediante pruebas genéticas mientras que aquellos en quienes no se ha considerado el diagnóstico de un trastorno relacionado con ALS2 tienen más probabilidades de ser diagnosticados mediante pruebas genómicas.
MANEJO
Los ensayos clínicos en enfermedades raras durante la infancia y la adolescencia representan un gran desafío debido a las dificultades en cuanto a los periodos de reclutamiento de pacientes, los grupos de control y placebo, los aspectos éticos y legales, los resultados y los diseños de los ensayos. Estos son exactamente los pasos más difíciles del tratamiento de la ELAj. El tratamiento no farmacológico basado en un enfoque multidisciplinario especializado representa la terapia central de los pacientes. El manejo adecuado de las terapias sintomáticas mejora la calidad de vida y el bienestar de los pacientes en etapas más avanzadas de la enfermedad.
Actualmente existen datos específicos muy limitados sobre las terapias modificadoras para la ELA juvenil. La mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la ELA son evaluados previamente en estudios de fase 2 y 3 principalmente para las formas típicas y esporádicas de la enfermedad, con un curso clínico diferente al observado en la mayoría de los casos de ELA juvenil. Por lo tanto, los datos sobre eficacia, seguridad y aspectos posológicos de los fármacos potencialmente utilizados en el tratamiento de la ELAj se derivan esencialmente de estudios clínicos relacionados con la ELA típica, como en los casos de riluzol, edaravona y fenilbutirato de sodio con taurursodiol. En tales casos, para la mayoría de los centros especializados, la indicación terapéutica se basa en la decisión de un experto caso por caso.
Tratamiento de las manifestaciones
Se recomienda el manejo por varios especialistas que incluyan neurología, ortopedia, fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia y especialistas en alimentación (gastroenterología, nutrición). La fisioterapia y la terapia ocupacional promueven la movilidad y la independencia. El uso de tecnologías y dispositivos informáticos puede facilitar la escritura y la comunicación por voz. La detección y el tratamiento tempranos de la luxación de cadera y/o deformidades de la columna pueden prevenir complicaciones adicionales.
Es importante una reevaluación de rutina para monitorizar la progresión de los hallazgos existentes y el desarrollo de los que vayan surgiendo.
Cuestiones del desarrollo/gestión educativa
La siguiente información muestra recomendaciones de gestión estándar para personas con problemas educativos intelectuales o de desarrollo en Estados Unidos. Las recomendaciones pueden variar de un país a otro.
Edades 0-3 años. Se recomienda la derivación a un programa de intervención temprana para acceder a terapia ocupacional, física, del habla y de alimentación, así como a los servicios de salud mental infantil, educadores y especialistas en discapacidad sensorial.
Edades 3-5 años. En EE. UU., se recomienda el desarrollo preescolar en centros escolares locales del distrito o la región. Antes de la ubicación, se realiza una evaluación para determinar los servicios y terapias necesarios y se desarrolla un plan de educación individualizado según el retraso motor, lingüístico, social o cognitivo establecido. El programa de intervención temprana normalmente ayuda con esta transición. Para aquellos niños que son demasiado inestables desde el punto de vista médico para asistir al centro educativo con asiduidad, se ofrecen servicios desde el hogar.
Todas las edades. Se recomienda consultar con un pediatra del desarrollo para garantizar la participación de las agencias locales, estatales y educativas apropiadas y apoyar a los padres a maximizar la calidad de vida.