La disminución de microARNs acompaña al aumento de la expresión de HERV-K (HML-2) en la esclerosis lateral amiotrófica
Ref: https://doi.org/10.1007/s12035-026-05861-5
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de progresión rápida que actualmente cuenta con opciones terapéuticas limitadas. En la búsqueda de mecanismos que expliquen su avance, la comunidad científica ha puesto el foco en la reactivación de ciertos elementos de nuestro material genético conocidos como retrovirus endógenos humanos (HERV), específicamente el subgrupo HERV-K o HML-2. Estas secuencias, que componen cerca del 8% del genoma humano y suelen permanecer inactivas tras el desarrollo embrionario, parecen despertar en pacientes con ELA, contribuyendo a la toxicidad de las neuronas motoras. El estudio aquí analizado investiga si este fenómeno ocurre debido a un fallo en los microARNs (miRNAs), que son pequeñas moléculas de ARN no codificante (no produce proteínas) encargadas de actuar como "interruptores" para silenciar o reducir la expresión de genes específicos.
Para profundizar en esta conexión, los investigadores diseñaron un estudio que combinó el análisis de muestras biológicas con experimentación en laboratorio. El trabajo contó con la participación de 13 individuos diagnosticados con ELA y un grupo de control con 14 personas sanas, con edades medianas de 62 y 61.5 años respectivamente. Se recolectaron muestras de sangre para aislar las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), un grupo de células inmunitarias donde es posible medir la actividad genética, y se procedió a analizar tanto los niveles de la proteína de envoltura del retrovirus (HML-2 env) como la presencia de diversos miRNAs previamente asociados a procesos de neurodegeneración. Además, el equipo utilizó herramientas bioinformáticas para predecir qué miRNAs tenían la capacidad teórica de unirse al retrovirus para bloquearlo, validando posteriormente estos hallazgos mediante experimentos de co-transfección, un proceso de laboratorio donde se introducen simultáneamente varios materiales genéticos en células para observar cómo interactúan.
Los resultados demostraron que los niveles de expresión del gen de la envoltura de HML-2 estaban significativamente elevados en las células sanguíneas de los pacientes en comparación con los controles sanos (p = 0.02). De forma paralela, los autores observaron que esta mayor actividad viral coincidía con una disminución notable de varios miRNAs clave. Específicamente, se detectó una reducción significativa en los niveles de miR-15a-3p (p = 0.04), miR-15a-5p (p = 0.01), miR-150-5p (p = 0.001), miR-182-5p (p = 0.012), miR-192-3p (p = 0.034) y miR-221-3p (p = 0.011). Los investigadores confirmaron que existe una correlación negativa entre estas moléculas; es decir, cuanto menores son los niveles de estos miRNAs protectores, mayor es la expresión de los genes potencialmente tóxicos del retrovirus HML-2. Solo se observó una excepción con el miR-181a-2-3p, el cual se encontró aumentado en los pacientes (p = 0.006).
Las conclusiones del trabajo refuerzan la hipótesis de que la reactivación del retrovirus HML-2 en la ELA no es un evento aislado, sino el resultado de un desequilibrio en los mecanismos de regulación genética. Al realizar pruebas funcionales en cultivos celulares, se demostró que el miR-221-3p y el miR-182-5p tienen la capacidad de unirse directamente al material genético del retrovirus, logrando una reducción significativa de sus niveles, especialmente de la proteína de envoltura. El estudio indica que el aumento de HML-2 en la enfermedad podría deberse a la pérdida de estos miRNAs que, en condiciones normales, mantienen el virus bajo control.
Estos hallazgos son esperanzadores, ya que sugieren que el uso de miRNAs específicos, o combinaciones de ellos, podría representar una futura estrategia terapéutica para regular la expresión genética y frenar uno de los factores que contribuyen al daño neuronal, demostrando que la investigación científica sigue avanzando hacia dianas cada vez más precisas.