Las variantes postraduccionales de las principales proteínas implicadas en la esclerosis lateral amiotrófica aportan nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad
Ref.: https://doi.org/10.3390/ijms25168664
Las modificaciones postraduccionales (MPT) que afectan a las proteínas durante o después de su síntesis desempeñan un papel crucial en su localización y función. La alteración de estas MPT bajo condiciones fisiopatológicas, es decir, su aparición, desaparición o variación debidas a un entorno patológico o una mutación, corresponde a las variantes postraduccionales (VPT).
En la ELA, estas VPT pueden participar directa o indirectamente en la patogénesis de la enfermedad al actuar sobre varios mecanismos, como la agregación de proteínas, la deslocalización en la célula y la pérdida de la función enzimática, por ejemplo.
Este estudio presenta las MPT y VPT de cuatro proteínas principales de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA): SOD1, TDP-43, FUS y TBK1. Estas proteínas están codificadas por genes mutados en las formas familiares y esporádicas de la enfermedad. Sus modificaciones implican acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación, SUMOilación y escisión enzimática. Los investigadores enumeran las posiciones de las MPT que se sabe que están mutadas en pacientes con ELA y analizan el papel de las VPT en los procesos fisiopatológicos de la ELA.
Cabe destacar la gran cantidad de MPT localizadas a lo largo de estas cuatro proteínas y, por lo tanto, la considerable complejidad que debe existir en los papeles que desempeñan estas MPT (condiciones fisiológicas) o VPT (condiciones fisiopatológicas) en el plegamiento, la localización, las interacciones y las funciones de las proteínas.
Actuar sobre las VPT de las proteínas parece ser una forma muy interesante de incidir sobre las vías fisiopatológicas implicadas en la ELA. Por ejemplo, la administración de pequeñas moléculas químicas como inhibidores de la acetilación (butirato de sodio y tricostatina) a modelos de ratón para la ELA se asocia con neuroprotección, y la acción de pequeñas moléculas sobre los niveles de SUMOilación afecta la agregación de TDP-43. El desarrollo de anticuerpos o ScFv dirigidos a proteínas que portan MPT o VPT particulares también es un enfoque interesante para probar en ELA.
La tecnología de anticuerpos de silenciamiento intracelular postraduccional (PISA) podría generarse contra las principales proteínas implicadas en la ELA. Este enfoque consiste en un método que nos permite seleccionar intracuerpos contra proteínas modificadas postraduccionalmente. El objetivo con estas moléculas sería, por ejemplo, permitir que las proteínas que portan VPT se reposicionen correctamente en la célula para recuperar total o parcialmente sus funciones o evitar la formación de agregados. Las MPT también podrían servir como biomarcadores.
Una mejor caracterización de las MPT de estas cuatro proteínas, y de las VPT que se producen durante los procesos fisiopatológicos implicados en la ELA, es muy importante para una mejor comprensión de los diversos papeles de estas cuatro proteínas principales en las células neuronales y en la fisiopatología de la ELA. Los autores creen que se deben realizar estudios específicos sobre estas posiciones en particular, ya que este trabajo podría identificar sitios clave para atacar a estas proteínas en la enfermedad.