Una molécula en investigación protege contra la toxicidad celular ligada a la ELA
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00036-3#%20
La molécula en investigación FP802 de FundaMental Pharma ha conseguido reducir la alteración neurológica, proteger las células nerviosas y prolongar la supervivencia en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La molécula también protegió el tejido de la toxicidad por glutamato, evento clave en la patofisiología de la ELA, en "miniórganos" cultivados en laboratorio (organoides) que se crearon a partir de células de pacientes con ELA.
Perteneciente a la nueva cartera de moléculas de la compañía denominadas inhibidores de la interfaz TwinF, FP802 está diseñado para prevenir de forma segura la muerte celular al tiempo que preserva las funciones neurológicas normales.
El papel del glutamato
El glutamato es un mensajero químico que ayuda en el funcionamiento normal de las células nerviosas. Las cantidades excesivas de este neurotransmisor pueden provocar la sobreestimulación de las células nerviosas, un proceso llamado excitotoxicidad, que puede contribuir a su muerte en la ELA.
El glutamato puede ejercer un efecto tóxico o beneficioso en función del lugar donde se encuentren sus receptores, llamados NMDAR. Cuando el glutamato se une a los receptores en las sinapsis (sNMDAR), regiones donde las neuronas se comunican entre sí, desempeña un papel fundamental en la señalización adecuada de las células nerviosas y la función cognitiva. Pero si los receptores están en el espacio extrasináptico, llamados eNMDAR, se cree que median los efectos excitotóxicos.
Los NMDAR podrían ser una posible estrategia neuroprotectora en la ELA, pero las moléculas existentes bloquean indiscriminadamente ambos tipos de receptores NMDAR, lo que puede provocar efectos secundarios no deseados.
Los investigadores descubrieron que los eNMDAR pueden conducir a la muerte celular a través de sus interacciones con una proteína llamada TRPM4.
Los inhibidores de la interfaz TwinF de FundaMental, incluido el FP802, están hechos para bloquear esa interacción, evitando así las cascadas de señalización de muerte celular resultantes. Esto eliminaría selectivamente la señalización tóxica de los eNMDAR, al tiempo que preservaría las funciones fisiológicas de los sNMDAR.
Efectos neuroprotectores de FP802
Los autores evaluaron los posibles efectos neuroprotectores de FP802 en un modelo de ratón de ELA.
El medicamento se administró a través de una minibomba insertada debajo de la piel que permitió la liberación continua de FP802. Se descubrió que la molécula interrumpía la interacción entre los NMDAR y TRPM4 en la médula espinal, tal y como se pretendía.
Cuando se inició el tratamiento al inicio de los síntomas neurológicos, para asemejar mejor a una situación clínica, los ratones tratados aproximadamente un mes con FP802, mostraron puntuaciones neurológicas significativamente mejores, y tuvieron menos pérdida de peso y mejor rendimiento motor que los ratones no tratados.
El tratamiento también prolongó significativamente la supervivencia. Los ratones no tratados vivieron una mediana de 151 días; Los ratones tratados con FP802 vivieron 164 días.
La mejora de los resultados clínicos se asoció con la preservación de las motoneuronas de la médula espinal implicadas en el movimiento. También se observaron reducciones en la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un biomarcador de daño de las células nerviosas usado en los ensayos clínicos de ELA, en relación con los ratones no tratados. No se observaron efectos secundarios del tratamiento en el hígado, los riñones o el corazón.