Identificación de una mutación patogénica en ARPP21 en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
Ref.: https://doi.org/10.1136/jnnp-2024-333834
Entre el 5% y el 10% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tienen antecedentes familiares de la enfermedad, de los cuales el 30% no tiene una causa genética subyacente identificable después de un estudio exhaustivo de los genes conocidos relacionados con la ELA.
Partiendo de una incidencia significativamente mayor de ELA en una pequeña región geográfica de La Rioja, el objetivo de este trabajo realizado por investigadores españoles y financiado en parte por FUNDELA, fue identificar nuevos genes relacionados con la enfermedad en casos de pacientes de ELA con pruebas genéticas previas negativas.
Los científicos encontraron una mayor incidencia de casos de ELA tanto esporádicos como, especialmente familiares, en la región sureste de La Rioja en comparación con los datos demográficos y epidemiológicos disponibles. Realizaron la secuenciación del genoma completo en un grupo de 12 pacientes con ELA (5 de ellos familiares) de esta área única. A su vez, ampliaron el estudio para incluir a familiares afectados y casos adicionales de una región circundante más amplia.
Como resultado, identificaron una mutación sin sentido compartida (c.1586C>T; p.Pro529Leu) en el gen de señalización en neuronas, ARPP21, en un total de 10 pacientes de 7 familias no relacionadas. No se encontraron mutaciones en otros genes causantes de ELA.
Si bien estudios previos han descartado un papel causal de ARPP21 en la ELA, estos hallazgos respaldan firmemente a este gen como causante de la patología. Este trabajo proporciona argumentos epidemiológicos y genéticos sólidos a favor de la patogenicidad de la mutación.
También analizaron los mecanismos causantes de la enfermedad asociados con la mutación, lo que respalda el papel de ARPP21 como un gen independiente y novedoso causante de ELA, que se suma a la compleja arquitectura genética de la enfermedad y amplía el panorama de las proteínas de unión al ARN alteradas en la ELA.