Los modificadores genéticos tienen un efecto aditivo en el pronóstico de la ELA: un estudio basado en la población
Ref.: https://n.neurology.org/content/100/17_Supplement_2/1797
Además de los genes causantes de la ELA, se sabe que existen otros que actúan como modificadores del fenotipo, alterando especialmente la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, las interacciones de estos genes a nivel clínico nunca han sido exploradas.
El objetivo de los investigadores fue determinar si la presencia conjunta de polimorfismos genéticos relacionados con la ELA tiene efectos aditivos en el curso de la enfermedad en una cohorte poblacional de pacientes italianos.
La población del estudio incluyó 1245 pacientes con ELA identificados a través del Registro de Piemonte para ELA, diagnosticados entre 2007 y 2016 y que no portaban mutaciones en los genes SOD1, TARDBP y FUS. Los controles fueron 766 sujetos italianos emparejados por edad, sexo y ubicación geográfica. Se tuvieron en cuenta los polimorfismos UNC13A (rs12608932), CAMTA1 (rs2412208), SLC112A (rs407135) y ZNF512B (ZNF512B), así como las repeticiones intermedias ATXN2 polyQ (≥31) y la expansión intrónica C9ORF72 GGGGCC (≥30).
Las variantes en C9orf72 (p=0,016), ATXN2 (p<0,001) y UNC13A (p<0,001) se relacionaron significativamente con la supervivencia en el análisis univariado, mientras que las otras variantes consideradas no influyeron en el resultado. Sin embargo, en el análisis multivariable de Cox, usado para modelar los riesgos de la supervivencia, también CAMTA1 resultó estar relacionado de forma independiente con la supervivencia (p=0,048).
Al evaluar la interacción por pares de genes, se encontró que la presencia de ambos alelos perjudiciales/expansión se correlacionó con una supervivencia significativamente más corta en comparación con los sujetos que no portaban ambos alelos perjudiciales/expansiones. Cada asociación de pares de alelos perjudiciales se caracterizó por fenotipos clínicos específicos.
Estos datos tienen varias implicaciones. Primero, identificar los efectos sinérgicos de los genes modificadores representa una pista esencial para explicar la heterogeneidad clínica de la ELA. En segundo lugar, es probable que el efecto aditivo de estos polimorfismos tenga efectos profundos en el diseño y la interpretación de los ensayos clínicos, en particular para combinaciones relativamente comunes como la asociación de los polimorfismos CAMTA1G/G+G/T y UNC13AC/C incluidos en esta serie para el 5,5% de los pacientes, la cual redujo la supervivencia de los pacientes en más de un año. En tercer lugar, el estudio indica que los polimorfismos que actúan como modificadores fenotípicos deberían incluirse en los paneles genéticos de ELA para proporcionar a los pacientes y sus familias una mejor predicción del curso de la enfermedad y mejorar la planificación de las intervenciones terapéuticas.