Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

COMUNICADO DEL CONSEJO ASESOR CIENTIFICO DE LA ALIANZA INTERNACIONAL DE ASOCIACIONES DE ELA/EMN.

TERAPIAS CON CÉLULAS T REGULADORAS

Desde hace tiempo se sabe que la neuroinflamación es un factor clave en la degeneración de las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En un sistema nervioso central sano las células denominadas microglía rodean las neuronas motoras y les brindan protección inmunitaria, en la ELA se activan de forma anormal y pueden secretar sustancias que probablemente aumentan el daño de las neuronas motoras. Otras células, llamadas células T, pueden salir del torrente sanguíneo hacia zonas cercanas a las neuronas motoras y también puede desempeñar un papel neuroinflamatorio.

Al estudiar más de cerca los aspectos de las células T en la ELA, se descubrió que ciertos tipos de células T, llamadas células T reguladoras (Tregs), pueden proteger y reducir de manera natural estos efectos neuroinflamatorios. Además, el nivel de Tregs efectivos es más bajo en personas con ELA, por otro lado, la cantidad de Tregs se relaciona con la tasa de progresión de la enfermedad (es decir, mayor cantidad en los progresores lentos, menor en los rápidos).

Como resultado, las estrategias de tratamiento que intentan aumentar la producción de Tregs en el cuerpo o suplementarlas se han trasladado a ensayos clínicos en los últimos años. Varios ensayos están examinando las células T reguladoras como herramienta principal para tratar la ELA o como un factor que contribuya a una estrategia de tratamiento. A continuación se resumen algunos de ellos:

1) Trasplantes de células T reguladoras por el Dr. Stanley Appel: el Dr. Appel es uno de los pioneros en defender el valor de las Treg en la ELA, con investigaciones hace más de una década donde demostró sus efectos protectores en modelos de ratón. En este régimen de tratamiento, las Treg se extraen de la sangre (un proceso llamado leucoféresis), se multiplican en número fuera del cuerpo en el laboratorio y se devuelven por vía intravenosa (IV) junto con una dosis baja de una sustancia llamada interleucina-2 (IL- 2), lo que ayuda a estabilizar las Tregs. Un ensayo clínico inicial de tres personas demostró resultados muy interesantes (publicados aquí) que justificaron el ensayo actual de fase 2 con 12 participantes. Es importante señalar que el primer ensayo fue extremadamente pequeño y abierto (tanto los investigadores como los participantes conocían si recibían tratamiento o placebo), por lo que no se puede realizar una interpretación del efecto adecuado. El ensayo en curso es un ensayo doble ciego controlado por placebo para evaluar principalmente la seguridad y el efecto de Treg sobre los aspectos inflamatorios e inmunológicos de la ELA. Hay una extensión de seis meses para los 12 participantes después de los seis meses de estudio.

2) Terapia RAPA-501: Rapa Therapeutics está realizando un ensayo de fase 1 abierto con células T RAPA-501 en el que las células T se extraen de la sangre, se tratan en un laboratorio con sustancias para aumentar su potencial Treg, seguido de la reintroducción intravenosa de las células al participante con o sin un régimen diseñado para ayudar en la eficacia de las células T. Este ensayo tiene como objetivo establecer la seguridad y la dosis efectiva como resultados primarios y reclutará a 18 participantes a partir de este año.

3) Rapamicina (RAP-ALS): un ensayo de fase 2 en ocho centros italianos está estudiando los efectos de la rapamicina oral (inmunosupresor) en la progresión de la ELA durante 18 semanas de tratamiento, seguido de 36 meses de seguimiento. Si bien se analizará la capacidad de afectar la progresión de la ELA, los niveles de biomarcadores clave y otras métricas clave de cómo actúa el tratamiento en el cuerpo, el objetivo principal del ensayo será medir los niveles de Treg. Activa y sin reclutamiento, la prueba pretende completarse a principios de 2021.

4) Ensayo MIROCALS: un esfuerzo académico conjunto entre investigadores del Reino Unido y Francia, el ensayo Modifying Immune Response and OutComes in ALS (MIROCALS) está examinando dosis bajas de IL-2 durante 18 meses para determinar si es suficiente para mejorar las Tregs de los pacientes. Es un ensayo en el que participan 17 centros, se determinará el efecto de IL-2 sobre la progresión y supervivencia de la enfermedad. Está previsto que tenga resultados en la segunda mitad de 2021. Aquí se puede acceder a la página web dedicada al estudio. Los resultados anteriores del ensayo de fase 2, se publicaron aquí.

5) RNS60 nebulizado: Revalesio Corporation está probando un fármaco experimental inhalado que contiene nanoburbujas oxigenadas llamadas RNS60, y ha demostrado efectos antiinflamatorios y neuroprotectores en modelos preclínicos de ELA. Uno de los efectos demostrados en ratones fue un aumento de Tregs. RNS60 pronto se probará en un ensayo clínico de fase 2 con 140 participantes con los niveles de Treg como un objetivo secundario a valorar. Un pequeño ensayo piloto abierto, iniciado por un investigador, ha establecido previamente la seguridad y la tolerabilidad, publicado aquí.

Recomendación El Consejo Asesor Científico (CAS) recomienda que se tenga cuidado al interpretar la eficacia de las células T reguladoras como tratamiento para la ELA. Si bien existen datos y resultados preclínicos prometedores, con ensayos de poca potencia, sigue siendo demasiado pronto para saber si alguna de estas estrategias es efectiva. La seguridad aún debe evaluarse para las terapias de trasplante de Treg. Cada uno de estos ensayos es interesante en cuanto a sus posibilidades para tratar la ELA y el CAS espera aprender más de estudios rigurosos en el futuro.

COMUNICADO DEL CONSEJO ASESOR CIENTIFICO DE LA ALIANZA INTERNACIONAL DE ASOCIACIONES DE ELA/EMN. AGOSTO 2020

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