REUNIONES CIENTIFICAS INTERNACIONALES Noviembre - diciembre 2025
El 36º Simposio Internacional sobre la ELA/MND, celebrado en San Diego, Estados Unidos, del 5 al 7 de diciembre de 2025, se consolidó como el mayor encuentro científico y médico del mundo dedicado ex- clusivamente a la investigación de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las enfermedades de la neuro- na motora (ENM). Este evento anual reunió a más de 1.150 delegados procedentes de 42 países, inclu- yendo investigadores, médicos y profesionales de la salud, con el objetivo compartido de acelerar la búsqueda de tratamientos efectivos y, en última instancia, una cura.
Este año, algo ha sido diferente y muy especial: junto a los científicos, hubo 22 Patient Fellows, personas que viven con la enfermedad y que no estuvieron allí como meros observadores, sino como parte fun- damental del equipo de investigación. Su presencia asegura que la voz y las necesidades reales de los pacientes estén en el centro de cada decisión.
El simposio no solo se limitó a las sesiones científicas; fue precedido por la reunión anual (1990 – actua- lidad) de la International Alliance of ALS/MND Associations (20 y 30 de noviembre 2025) y el Allied Pro- fessionals Forum (APF) (1 y 2 de diciembre 2025), realizado esta vez, en la ciudad de Toronto – Canadá, reuniones donde tuvimos la oportunidad de reencontrarnos con colegas que conocemos y dar la bien- venida a nuevas voces a nuestra comunidad. Muchos acudimos desde lejos para estar en persona, y muchos se unieron virtualmente desde casa. Lo importante es que, independientemente del tipo de asistencia, la participación aportó mucho.
FUNDELA ha participado en las distintas conferencias, sesiones, paneles y presentaciones. Y decimos “participado” porque la presencia de FUNDELA es siempre una presencia activa (2002 – actualidad), que venimos a colaborar, a compartir, a aprender y a aportar. Así, este año, de nuevo, FUNDELA no solo ha sido uno de los patrocinadores de la reunión y del Foro de Profesionales (APF, por sus iniciales en in- glés), sino que hemos compartido con todos los miembros las mejores prácticas derivadas de nuestra experiencia en España mediante una presentación sobre el sistema sanitario español y modelo de aten- ción a los pacientes de ELA establecido en la Comunidad de Madrid, con la unidad de atención multidis-
ciplinaria del Hospital La Paz/Carlos III como centro de excelencia. Un sistema, un modelo, una unidad y unos profesionales de los que tenemos derecho a sentirnos orgullosos, y que nos han movido a querer, no presumir, sino compartir con todos los miembros de la Alianza y con toda la comunidad de la ELA.
Un año más, a través de las conferencias, presentaciones y sesiones varias, hemos podido empaparnos de las últimas tendencias; la omnipresente Inteligencia Artificial, avances tecnológicos, ayudas técnicas, que permiten a las personas que sufren la ELA (PALS) tener una mejor calidad de vida, haciendo la vida de familiares y cuidadores (CALSs) algo más fácil. Hemos conocido los esfuerzos de progreso en prome- tedores estudios y tratamientos, las nuevas vías a la esperanza hacia un tratamiento o una cura; asimis- mo estas reuniones nos han permitido estrechar el contacto y la colaboración con los ya 75 miembros de la Alianza, de más de 30 países.
Por supuesto, hemos honrado a los que nos han dejado este último año, recordar a los que nos dejaron antes, compañeros de viaje que seguirán por siempre guiando nuestros pasos y nuestro esfuerzo. Pero, también hemos podido establecer nuevos contactos, hacer nuevos amigos y saludar a los amigos de siempre. Aprovechamos desde estas líneas para volver a saludar a las asociaciones de todo el mundo, con especial mención para nuestros compañeros de la Asociación Colombiana (ACELA).
Estos dos eventos, centran su atención en la gestión práctica del cuidado y en el fortalecimiento de las organizaciones de apoyo a los pacientes en países con diferentes niveles de recursos. Casi 500 personas compartimos ideas prácticas, se formularon preguntas reflexivas, con un apoyo mutuo. Las conversacio- nes en las sesiones, en los pasillos y en el chat en línea, dieron una clara idea de cómo se ve la colabora- ción cuando se basa en la experiencia real. Se ha fortalecido colaboraciones existentes y hemos forja- mos otras nuevas, este es uno de los objetivos de estos eventos, que brindan excelentes oportunidades para interactuar con la comunidad de la ELA y fomentar conexiones que impulsen futuras innovaciones.
Esta sinergia institucional garantiza que los avances en ciencia se traduzcan de manera efectiva en mejo- ras tangibles en la calidad de vida y en la equidad del acceso a tratamientos.
En el Symposium se marcó un hito histórico al dedicar, por primera vez, una sesión exclusiva a la escle- rosis lateral primaria (ELP), una variante menos común de la enfermedad, permitiendo a los expertos compartir avances específicos en su diagnóstico y seguimiento.
Esto significa que miles de las mentes más brillantes del planeta están trabajando sin descanso, unidas, para cambiar el futuro de la ELA.
Cada asistente hemos regresado a casa con algo que construir, ya sea una nueva conexión, un recurso para compartir o una forma diferente de afrontar un desafío conocido.
A continuación, se resumen alguna de las principales ponencias presentadas durante el evento:
SESIÓN 2B. GENES Y FENOTIPOS
C7. La incidencia de enfermedades neurodegenerativas en portadores de la expansión C9orf72 está influenciada por el genotipo UNC13A
Ref.: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12588677/
La alteración en el gen C9orf72, conocida como expansión de repetición de hexanucleótidos —error genético donde una sección del ADN se repite de forma excesiva—, representa la causa genética más frecuente tanto de la ELA como de la demencia frontotemporal. Esta investigación realizada que utiliza una base de datos de 490.331 personas ha permitido precisar con mayor claridad el riesgo real al que se enfrentan los portadores de esta variante genética en la población general. Es fundamental comprender que la presencia de esta expansión no garantiza necesariamente el desarrollo de la enfermedad, un fe- nómeno denominado penetrancia incompleta, lo que abre una ventana de investigación sobre los facto- res que protegen a ciertos individuos.
Los datos indican que la prevalencia de esta condición genética es de aproximadamente una persona por cada 700 en la población general. Al analizar el riesgo acumulado a lo largo de la vida, se observa que una parte significativa de los portadores no llega a manifestar síntomas. Para quienes alcanzan los
80 años, el riesgo de desarrollar ELA o algún tipo de demencia es del 66%. El estudio destaca que la apa-
rición de la ELA suele tener su mayor incidencia entre los 65 y 75 años, con un riesgo anual cercano al
1% en ese periodo, mientras que las condiciones relacionadas con el deterioro cognitivo o de conducta tienden a presentarse con mayor frecuencia después de los 70 años, afectando a un 5% de los portado- res anualmente en ese rango de edad.
Uno de los hallazgos más relevantes para un futuro tratamiento es la identificación de modificadores genéticos, que son otros genes capaces de influir en cómo se manifiesta la alteración principal. En parti- cular, el gen denominado UNC13A desempeña un papel determinante. Se ha descubierto que una va- riante específica en este gen, denominada homocigosis del alelo C —la persona hereda la versión "C" de este gen de ambos progenitores—, puede duplicar el riesgo de desarrollar la enfermedad en quienes ya poseen la expansión en el gen C9orf72. Este descubrimiento ayuda a explicar las diferencias en la apari- ción de síntomas entre distintas familias y personas, permitiendo una mayor precisión en el seguimiento médico y en el diseño de estrategias personalizadas.
La investigación científica continúa avanzando hacia soluciones concretas y esperanzadoras. En la actua- lidad, ya se encuentran en marcha ensayos clínicos que prueban terapias diseñadas específicamente para actuar sobre el gen UNC13A, con el objetivo de ralentizar la progresión de los síntomas en pacien- tes diagnosticados con ELA. El hecho de que el riesgo no sea total y dependa de múltiples factores sugie- re que existen mecanismos de protección natural que la ciencia está empezando a descifrar. Este cono- cimiento no solo mejora la capacidad de los profesionales para informar a las familias, sino que estable- ce las bases para nuevas terapias preventivas que podrían transformar el futuro del manejo de estas condiciones.
SESIÓN 3A. GENÉTICA Y GENÓMICA
C13. Patrones recurrentes de daño genómico neuronal generalizado compartidos por las principales enfermedades neurodegenerativas
Ref.: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11908196/
En esta investigación, los autores han identificado que condiciones como la ELA, la demencia fronto- temporal y la enfermedad de Alzheimer comparten un proceso biológico común: un daño profundo y recurrente en el material genético de las neuronas, lo que se denomina inestabilidad genómica. Este hallazgo es una pieza clave para entender por qué mueren las células nerviosas y abre una puerta de esperanza para encontrar tratamientos que puedan aplicarse de forma conjunta a estas enfermedades.
El equipo de investigadores analizó un total de 429 neuronas individuales procedentes de cerebros do- nados. Los autores descubrieron que las neuronas de pacientes con ELA presentan un aumento muy significativo de mutaciones somáticas - errores en el ADN que no se heredan. El 28% de las neuronas en casos de ELA mostraban una firma de daño específica de la enfermedad, una cifra mucho mayor que el
5% detectado en personas sin dolencias neurológicas. Además, la investigación calculó que la probabili- dad de encontrar este patrón de daño acelerado en neuronas enfermas es 31,2 veces mayor que en neuronas sanas, lo que demuestra la relevancia de este descubrimiento.
Uno de los datos más destacados aportados por los autores es la cantidad de daño acumulado: algunas neuronas enfermas mostraban más de 1.000 deleciones (pequeñas pérdidas de información en el código genético) por célula. Este nivel de deterioro equivale a lo que se esperaría observar tras cientos de años de envejecimiento natural, lo que sugiere que la enfermedad acelera drásticamente el desgaste del ADN. La investigación explica que este fenómeno ocurre debido a que las neuronas son células muy ac- tivas, y al no dividirse nunca, deben gestionar un gran estrés y demanda de energía durante décadas, lo que las hace más vulnerables a estos fallos genéticos.
El estudio profundiza en el origen de este daño y señala como responsable a una proteína llamada to- poisomerasa 1 (TOP1). Esta proteína normalmente ayuda a "desenrollar" el ADN para que la célula pue- da leerlo, pero en estas enfermedades, debido a la falta de otros mecanismos de limpieza, la TOP1 aca- ba generando errores persistentes. Los investigadores comprobaron que este daño característico estaba presente en 13 de los 16 cerebros analizados con enfermedades neurodegenerativas, lo que confirma que no se trata de casos aislados, sino de un mecanismo universal.
A pesar de la complejidad de estos procesos, el trabajo ofrece una visión esperanzadora. Al demostrar que existe una hoja de ruta común de daño genético entre la ELA y otras enfermedades, los autores sugieren que las futuras intervenciones médicas podrían centrarse en proteger la estabilidad del geno- ma o mejorar la capacidad de reparación de las neuronas. El estudio concluye que este avance científico identifica nuevas dianas para el desarrollo de fármacos que, en el futuro, busquen no solo tratar los sín- tomas, sino frenar el proceso de deterioro celular desde su raíz biológica.
SESIÓN 3B. ENSAYOS CLÍNICOS Y DISEÑO DE ENSAYOS
C17. Resultados principales del estudio de prueba de concepto de fase 2 de AP -101, un anticuerpo humano pionero en su clase dirigido contra la SOD1 mal plegada en la esclerosis lateral amiotrófica
Ref.: https://al-spharma.com/ap-101/
Mutaciones en el gen SOD1 son una de las principales responsables del avance de la ELA, tanto en los casos de origen genético como en los esporádicos. Este error genético provoca alteraciones en la estruc- tura de la proteína, volviéndose tóxica y extendiendo el daño por el sistema motor. Ante este escenario, este estudio de fase 2 presenta los resultados sobre el uso de AP-101, un anticuerpo humano diseñado específicamente para bloquear estas proteínas SOD1 dañadas, impidiendo así que la patología se propa- gue por el organismo. El AP-101 recibió la designación de medicamento huérfano por parte de la FDA, la EMA y Swissmedic.
El mecanismo de acción de este fármaco es innovador porque actúa como una defensa dirigida: al ser un anticuerpo recombinante, su función es detectar exclusivamente la forma defectuosa de la proteína SOD1 en el tejido nervioso, neutralizándola para evitar que continúe dañando a las neuronas. En este sentido, el estudio señala que AP-101 ha demostrado ser capaz de detectar estas proteínas nocivas tan- to en pacientes con mutaciones genéticas heredadas como en aquellos con la forma esporádica de la enfermedad. El objetivo principal fue evaluar si este tratamiento es seguro y cómo se comporta en el cuerpo humano durante un periodo de hasta 48 semanas.
La investigación contó con la participación de 73 personas divididas en dos grupos principales: 52 parti- cipantes con la forma esporádica de la enfermedad (mediana de edad de 60 años), y 21 participantes con la forma genética (mediana de edad de 47 años). Los participantes ya estaban recibiendo riluzole, concretamente, todos los pacientes con la forma esporádica y el 90% de aquellos con la forma genética. Los investigadores incluyeron datos sobre los niveles iniciales del biomarcador llamado cadena pesada de neurofilamentos fosforilada (pNfH) en el líquido cefalorraquídeo —un indicador que ayuda a medir el grado de daño neuronal—, encontrando valores medianos de 2,43 ng/mL en el grupo esporádico y de
3,47 ng/mL en el grupo hereditario. Durante las primeras 24 semanas, los participantes recibieron infu- siones del fármaco o un placebo de forma aleatoria, para luego pasar todos a recibir el tratamiento acti- vo en una fase de extensión.
Los resultados finales ofrecen una perspectiva alentadora sobre el futuro de este tratamiento. E l fárma- co AP-101 resultó ser generalmente seguro y bien tolerado por los pacientes, sin que se informara de ninguna reacción adversa grave relacionada con la medicación. Además, se observaron cambios positi- vos tanto en los biomarcadores, que indican el estado de la enfermedad, como en las medidas de los resultados clínicos.
Con estos datos de "Prueba de Concepto" validados, AL-S Pharma anunció que iniciará las conversacio- nes con la FDA y la EMA para lanzar un ensayo confirmatorio de Fase 3 global en 2026. Esta futura etapa de investigación busca consolidar los hallazgos actuales y ofrecer una respuesta terapéutica sólida para la comunidad de pacientes afectados por la esclerosis lateral amiotrófica.
C18. De PARADIGM a PARAGON: avanzando con PrimeC para la ELA mediante los hallazgos clínicos y de biomarcadores de la fase 2 hacia un ensayo global de fase 3
El estudio PARADIGM, una investigación clínica de fase 2b, ha evaluado la seguridad y eficacia de un nuevo fármaco denominado PrimeC en personas con ELA. Este tratamiento consiste en una combina- ción de dosis fijas de ciprofloxacina (un antibiótico) y el celecoxib (un antiinflamatorio), dos compuestos ya aprobados previamente por las autoridades sanitarias, administrados por vía oral. El mecanismo de acción de PrimeC es innovador porque actúa de forma múltiple sobre varios procesos de la enfermedad al mismo tiempo: busca reducir la neuroinflamación, equilibrar los niveles de hierro en el organismo y regular la expresión de ciertos microARN, pequeñas moléculas que controlan la actividad de nuestros genes.
El estudio contó con la participación de 68 pacientes estructurados de forma que, por cada dos personas que recibían el tratamiento, una recibía un placebo. Tras los primeros seis meses de seguimiento, los investigadores observaron que el ritmo de pérdida de funciones físicas, medido a través de la escala ALSFRS-R, se redujo en un 29,2% en comparación con el grupo placebo (95% CI [–0.606– 5.069]; p =
0.12). Esta tendencia positiva se hizo aún más evidente al alcanzar los 18 meses de estudio, donde la
reducción del declive funcional llegó al 32,8%, mostrando una diferencia de 7,92 puntos en la escala funcional (95% CI [2.248–13.596]; p = 0.007).
Según el texto, PrimeC logró reducir significativamente los niveles de moléculas reguladoras como el miR-199a-3p/5p y el miR-181a/b-5p, las cuales están vinculadas con la progresión de la enfermedad, obteniendo un valor estadístico de fiabilidad (FDR) menor a 0,0052. Asimismo, se analizó la proteína de neurofilamentos ligeros (NfL), que se libera cuando las células nerviosas sufren daños; los datos mostra- ron una tendencia favorable al tratamiento con una proporción de 0,906, aunque con un valor de p de
0,452. Complementariamente, el estudio observó que el fármaco redujo la ferritina a los seis meses (p=0,05), una proteína que almacena hierro y que, en pacientes sin tratamiento, se correlacionó con un empeoramiento más rápido de la funcionalidad (q=–0,5, p=0,021)
Los autores destacan que los beneficios de PrimeC se manifestaron en todas las áreas evaluadas de la escala de funcionalidad, siendo especialmente significativos en el ámbito bulbar, que es el que afecta a funciones vitales como el habla y la deglución. En esta área específica, se registró una mejora de 3,18 puntos (95% CI [1.318–5.038]; p = 0.001).
Asimismo, el estudio analizó diversos biomarcadores. Según los datos obtenidos, el tratamiento logró reducir significativamente los niveles de ferritina a los seis meses (p=0,05), una proteína encargada de almacenar hierro que, cuando presenta niveles elevados, suele asociarse con un avance más rápido de la enfermedad. También se observó una regulación favorable de moléculas reguladoras (microARN) re- lacionadas con la inflamación del sistema nervioso como el miR-199a-3p/5p y el miR-181a/b-5p, las cua- les están vinculadas con la progresión de la enfermedad. Asimismo, se analizó la proteína de neurofila- mentos ligeros (NfL), la cual se libera cuando las células nerviosas sufren daños; los datos mostraron una tendencia favorable hacia el grupo que recibió PrimeC.
En cuanto a la seguridad, el texto informa que PrimeC fue generalmente bien tolerado por los partici- pantes durante el periodo de 18 meses, sin que se observaran efectos negativos en la capacidad respira- toria o en la supervivencia general. Estos hallazgos han proporcionado una base sólida para que los in- vestigadores inicien una nueva fase de estudio a mayor escala, denominada PARAGON. Este próximo ensayo clínico de fase 3 contará con la participación de aproximadamente 300 pacientes a nivel mundial y tendrá una duración de 48 semanas. El objetivo de este nuevo paso es confirmar rigurosamente el potencial terapéutico de PrimeC para facilitar su futura aprobación regulatoria y asegurar que este tra- tamiento pueda llegar a quienes lo necesitan.
SESIÓN 4A. ANÁLISIS DE CÉLULAS Y ORGÁNULOS
C22. Organelómica: El fenotipado organular profundo impulsado por IA revela nuevos mecanismos de la ELA en neuronas humanas
Ref.: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.31.572110v2.full.pdf+html
Este estudio presenta un avance significativo en la investigación de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) mediante el uso de la organelómica o estudio de los orgánulos, las pequeñas estructuras internas de las células que cumplen funciones vitales. Según la investigación, entender cómo se organizan y cambian estas estructuras permite obtener una visión profunda del estado de salud de las neuronas. Para ello, los investigadores desarrollaron una herramienta de inteligencia artificial llamada NOVA, que analizó 3 millones de imágenes tomadas mediante microscopía confocal de 25 tipos distintos de orgánulos en neuronas humanas.
Para llevar a cabo este análisis, el equipo científico utilizó una tecnología de inteligencia artificial conoci- da como "transformadores de visión", que son modelos capaces de aprender detalles visuales complejos en imágenes de microscopía. El modelo NOVA fue entrenado inicialmente con más de un millón de imá- genes de 1.311 proteínas para aprender a reconocer la apariencia normal de las células antes de ser aplicado a neuronas con alteraciones genéticas relacionadas con la ELA. Según los autores, esta técnica permite evaluar la respuesta de la célula ante el estrés o mutaciones genéticas de forma automática y objetiva, sin depender de suposiciones previas de los investigadores.
Uno de los hallazgos más destacados del estudio es la interacción entre la proteína TDP -43 y los llama- dos cuerpos P. en la ELA, es común que esta proteína se localice incorrectamente fuera del núcleo de la célula, lo cual es una señal distintiva de la enfermedad. Los cuerpos P son orgánulos sin membrana que se encargan de regular la estabilidad del ARN mensajero, el cual contiene las instrucciones genéticas para que la célula funcione. Los investigadores confirmaron que, en neuronas de pacientes con ELA, existe un aumento significativo de la proteína TDP-43 dentro de estos cuerpos P (p < 0,01), lo que sugie- re una relación directa entre ambos que no se había descrito detalladamente hasta ahora.
Asimismo, el estudio reveló que esta interacción altera profundamente el funcionamiento celular. Se observó que la presencia de la proteína TDP-43 en el lugar equivocado acelera la degradación del mate- rial genético mensajero, reduciendo su vida media global en un 10%, y hasta en un 30% en el caso de los mensajes genéticos que residen específicamente en los cuerpos P (p < 0,0001). Además, al someter a las neuronas a condiciones de estrés, la inteligencia artificial detectó cambios masivos en la forma y ubica- ción de múltiples orgánulos, especialmente en aquellos que gestionan las proteínas y la energía (p <
0,0001), demostrando que la enfermedad afecta a la neurona de manera integral.
Finalmente, la investigación resalta el potencial de este método para mejorar el diagnóstico y la bús- queda de tratamientos. Al combinar la información de todos los orgánulos estudiados, el modelo NOVA fue capaz de diferenciar con gran éxito entre neuronas sanas y neuronas con diversas mutaciones aso- ciadas a la ELA, alcanzando un índice de precisión de 0,962 en modelos genéticos (donde 1 representa una distinción perfecta).
Estos resultados demuestran que la inteligencia artificial puede identificar patrones únicos de la enfer- medad que superan las variaciones individuales entre pacientes. Este enfoque integral ofrece una base sólida para futuras investigaciones que busquen personalizar la atención médica y encontrar nuevas dianas terapéuticas para la ELA.
SESIÓN 5A. EPIGENÉTICA, ENVEJECIMIENTO Y VULNERABILIDAD SELECTIVA
C32. El envejecimiento neuronal provoca la deslocalización de la TDP-43
Ref.: https://www.nature.com/articles/s41593-025-01952-z
El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de enfermedades neurodege- nerativas como la ELA, aunque los mecanismos exactos por los que las neuronas se deterioran con el tiempo han sido difíciles de identificar hasta ahora. Según este estudio, la gran mayoría de los casos de neurodegeneración no cuentan con antecedentes familiares o una mutación genética clara, lo que su- giere que el proceso natural de envejecimiento altera el panorama molecular de las neuronas y las vuel- ve vulnerables a fallos internos. Para investigar este fenómeno, los autores utilizaron una técnica llama- da transdiferenciación, que consiste en convertir células de la piel (fibroblastos) de donantes en neuro- nas, permitiendo que estas conserven las marcas biológicas de la edad del paciente. En este proceso, se logró producir exitosamente más de un 90% de neuronas maduras que mostraban signos claros de en- vejecimiento, como una mayor presencia de marcadores de desgaste celular.
Uno de los descubrimientos más significativos de la investigación es que las neuronas envejecidas pier- den una gran cantidad de proteínas encargadas de gestionar los mensajes genéticos de la célula. En par- ticular, los autores señalan que proteínas críticas como la TDP-43, que se encuentra alterada en más del
95% de los casos de ELA, se desplazan de su lugar habitual en el núcleo hacia el citoplasma. Este error de localización provoca fallos en el procesamiento de la información genética de unos 500 genes diferen- tes, muchos de los cuales son fundamentales para mantener la estructura de las neuronas.
Además, el estudio revela que las neuronas envejecidas sufren de un estado de estrés celular crónico. Normalmente, ante una amenaza, las células forman gránulos de estrés, que son agrupaciones tempora- les de proteínas para protegerse hasta que el estímulo desaparece. Sin embargo, en las neuronas enve- jecidas, estos gránulos se vuelven permanentes y adoptan una forma irregular que impide que la célula funcione con normalidad. Esta situación reduce drásticamente la capacidad de las neuronas para recu- perarse de nuevas situaciones de estrés; por ejemplo, mientras que las neuronas jóvenes se recuperan de un daño en pocas horas, las envejecidas mantienen niveles altos de estrés pasadas 24 horas.
Finalmente, los autores vinculan este deterioro con el fallo de las chaperonas, un grupo de proteínas que actúan como guías para ayudar a otras proteínas a mantener su forma correcta y evitar que se aglomeren de forma perjudicial. La investigación destaca que la actividad de una chaperona específica, llamada HSP90α, está muy disminuida en las neuronas envejecidas. No obstante, el estudio ofrece una perspectiva esperanzadora al demostrar que, al intentar modular este sistema de limpieza y control de proteínas, es posible reducir la formación de acumulaciones dañinas.
En conclusión, los investigadores sugieren que, aunque el envejecimiento debilita la salud neuronal, el desarrollo de futuros tratamientos enfocados en restaurar estas funciones de protección y reducir el estrés crónico podría abrir nuevas vías para combatir la progresión de la enfermedad.
SESIÓN 5B. EVALUACIÓN Y APOYO COGNITIVO Y PSICOLÓGICO
C36. Supervivencia y deterioro cognitivo y conductual en la esclerosis lateral amiotrófica
Este estudio, desarrollado en colaboración con La Unidad de ELA del Hospital Universitario La Paz/Carlos III de Madrid, ofrece una visión profunda y detallada sobre la relación entre la ELA y los posibles cambios cognitivos y de comportamiento de quienes la padecen. La investigación se basa en el seguimiento de una cohorte de 260 personas con ELA, con una edad media de 59.4 años, lo que permite identificar con precisión cómo ciertos síntomas influyen en la evolución de la enfermedad y en la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus cuidadores. La enfermedad se sitúa dentro de un espectro clínico que puede incluir variaciones en la conducta y la cognición, entendiendo esta última como la capacidad de procesar información, hablar o recordar.
Los investigadores señalan que una parte significativa de los participantes, concretamente el 55.8%, no presentó ningún tipo de deterioro en sus funciones mentales o conductuales. No obstante, el estudio identifica categorías específicas para aquellos que sí experimentan cambios: ALSci para el deterioro cog- nitivo (afectación de procesos como el lenguaje o la fluidez verbal), ALSbi para el deterioro conductual (cambios en la personalidad o la conducta) y ALScbi cuando ambos se presentan de forma combinada. Es importante destacar que el síntoma conductual más frecuente detectado fue la apatía, presente en el
24.2% de los casos, seguida de alteraciones en el lenguaje en un 23.5%. Estos datos son fundamentales, ya que permiten a los equipos médicos y a las familias comprender mejor ciertos comportamientos y adaptar los cuidados de manera más efectiva.
En cuanto al análisis de la supervivencia, el estudio arroja datos numéricos que ayudan a entender la progresión de la enfermedad. La mediana de supervivencia general se situó en 25.5 meses. Según los resultados, la presencia de alteraciones cognitivas o conductuales mostró una relación altamente signifi- cativa con un tiempo de supervivencia más corto (p=0.00056). Los autores utilizan el estadístico Hazard Ratio (HR) para explicar el riesgo relativo; por ejemplo, el tener ALSci multiplica el riesgo de fallecimien- to por 1.86 (p=0.002), mientras que el fenotipo ALSbi lo hace por 1.46 (p=0.025).
Un hallazgo particularmente relevante del texto es la identificación de conductas alimentarias y repetiti- vas que actúan como predictores fuertes de la evolución. Los investigadores observaron que la hiperora- lidad y los cambios en las preferencias de comida tienen un impacto marcado. Específicamente, los lla- mados "atracones" o la propia hiperoralidad —que es la tendencia a llevarse objetos a la boca o comer en exceso— presentan un HR de 2.59 (95% CI: 1.30–5.15, p<0.01), mientras que las preferencias alimen- tarias alteradas muestran un HR de 2.41 (95% CI: 1.17–4.97, p<0.05). De igual manera, las conductas de tipo ritualista o compulsivo presentaron un riesgo de 2.06 con una significación estadística clara de p<0.01. Estos datos pretenden ofrecer una herramienta de conocimiento para que los especialistas pue- dan intervenir de forma temprana en la gestión de estos síntomas específicos.
Finalmente, este trabajo abre una puerta a la esperanza al proponer nuevas direcciones para la investi- gación. Los investigadores enfatizan la necesidad de explorar los mecanismos biológicos detrás de estas conductas y cómo su manejo adecuado puede mejorar el bienestar diario. Al comprender mejor estos factores, se facilita el desarrollo de estrategias de apoyo más personalizadas y humanas, centradas en mejorar la interacción de las personas con su entorno y aliviar la carga de quienes los acompañan en este proceso. El estudio concluye que el conocimiento profundo de estos síntomas es el primer paso para mejorar la atención integral y la calidad de vida en el futuro cercano.
C37. Caracterización de los síntomas conductuales en la ELA: la entrevista conductual extendida del ECAS
El estudio presentado analiza el desarrollo y la aplicación de una nueva herramienta de evaluación de- nominada Entrevista de Comportamiento Extendida ECAS, diseñada para identificar y describir mejor cómo evolucionan los síntomas del comportamiento en personas con ELA. Según los investigadores, aunque los síntomas motores son los más conocidos, los cambios en la conducta, como la apatía, son frecuentes y requieren una medición más precisa para entender si son rasgos nuevos o comportamien- tos que ya existían y han empeorado con el tiempo. El objetivo de este avance es capturar detalles im- portantes sobre el inicio de estos síntomas y cómo cambian en evaluaciones repetidas, lo que permite ofrecer una visión más clara y esperanzadora sobre el manejo de la enfermedad a medida que progresa.
Esta entrevista se realiza de manera estructurada con un familiar o cuidador que convive con la persona con ELA, centrándose específicamente en los cambios observados. La herramienta evalúa cinco áreas principales: la desinhibición (actuar sin los filtros sociales habituales), la apatía, la pérdida de simpatía o empatía, la perseveración (repetir palabras o acciones de forma constante) y la hiperoralidad (cambios en los hábitos alimenticios o tendencia a llevarse objetos a la boca). Cuando se detecta un síntoma nue- vo o que empeora, los autores registran su frecuencia y su gravedad para calcular una puntuación de impacto; una cifra más alta indica una mayor afectación, lo que ayuda a los profesionales a realizar un seguimiento más detallado y personalizado.
En los resultados obtenidos tras evaluar a 56 personas con ELA, cuya duración mediana de la enferme- dad era de 16 meses, se observó que el 41% de los participantes presentaba al menos un área del com- portamiento afectada. De este grupo, 19 personas (34%) cumplían con los criterios de ELA con altera- ción del comportamiento. La apatía resultó ser el síntoma más habitual, presente en el 30% de los casos (17 de 56 personas), alcanzando una puntuación mediana de impacto de 8. Un dato relevante aportado por el estudio es que, en el 88% de los casos, la apatía surgió después de que aparecieran los primeros síntomas motores, y en el 94% de las ocasiones representaba un comportamiento totalmente nuevo y no un rasgo previo de la personalidad. Por el contrario, la hiperoralidad fue el síntoma menos frecuente, apareciendo solo en el 5% de los participantes.
Los investigadores concluyen que esta nueva forma de entrevista permite una caracterización detallada de los síntomas a lo largo del transcurso de la enfermedad. El trabajo continúa con el fin de cuantificar mejor otros síntomas y comparar los hallazgos con personas que no padecen la enfermedad, lo que abre una puerta a una mejor comprensión y atención para las familias. Este tipo de estudios son fundamenta- les porque, al poner cifras y nombres claros a los cambios que pueden ocurrir, proporcionan herramien- tas a los cuidadores y profesionales para afrontar el día a día con mayor conocimiento y preparación.
Papel de la cercanía relacional en la asociación entre los síntomas conductuales y el duelo anticipado en cuidadores de personas que viven con ELA
La ELA plantea desafíos significativos no solo para las personas que viven con ELA, sino también para los familiares que cuidan de ellos, afectando con frecuencia su bienestar emocional y psicológico. Los sín- tomas conductuales asociados a la ELA, como la apatía, la desinhibición y las conductas estereotipadas, se han relacionado con niveles elevados de duelo anticipado en los familiares. El grado de cercanía rela- cional, definida como la percepción sobre la intimidad emocional, la calidad del vínculo y el sentido de conexión con la otra persona podría ayudar a explicar esta asociación.
El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre los síntomas conductuales presentes en la per- sona que vive con ELA y el duelo anticipado experimentado por los familiares cuidadores, examinando el posible efecto mediador de la cercanía relacional. En otras palabras, explorar cómo los cambios en el comportamiento de las personas con ELA se relacionan con el duelo anticipado de sus cuidadores, y si la cercanía emocional entre ambos influye en esta relación.
Se analizaron los datos de 75 familiares que cuidaban a personas con ELA, quienes completaron cuestio- narios sobre los cambios en el comportamiento de la persona con ELA y sobre sus propias experiencias de duelo.
La muestra de los 75 familiares estuvo compuesta mayoritariamente por mujeres (65,3%), con una edad media de 63,09 años, principalmente cónyuges (89,3%) y convivientes con la persona con ELA (94,7%). De acuerdo con un cuestionario estandarizado que completaron, el 50,7% de los cuidadores familiares presentó reacciones de duelo dentro de rangos comunes, el 22,6% mostró reacciones intensas y el
26,7% niveles bajos de duelo anticipado. Los síntomas conductuales estuvieron presentes en el 65,3% de
las personas con ELA.
Los resultados mostraron que cuando había menos cambios en el comportamiento, los cuidadores fami- liares se sentían más cercanos emocionalmente a la persona con ELA y experimentaban menos emocio- nes negativas asociadas al duelo anticipado. Sin embargo, el grado de cercanía emocional por sí solo no se relacionó de forma clara con el grado de duelo, ni explicó cómo los cambios en el comportamiento afectaban al malestar emocional de los cuidadores. Es decir, sentirse muy cercano emocionalmente no garantizaba menos experiencias de duelo, y sentirse menos cercano tampoco explicaba por qué los cambios en el comportamiento resultaban tan difíciles.
Conclusiones: Los resultados indican que los síntomas conductuales ejercen un efecto directo y significa- tivo sobre el duelo anticipado de los cuidadores familiares, independientemente del grado de cercanía relacional percibida. Estos hallazgos resaltan la necesidad de intervenciones centradas en el manejo de los síntomas conductuales para reducir el impacto emocional en los familiares. Asimismo, futuras inves- tigaciones deberían explorar otros posibles mediadores de esta relación, como las estrategias de afron- tamiento, la resiliencia del cuidador y el acceso a recursos de apoyo, para comprender mejor las dinámi- cas psicosociales del cuidado en la ELA.
Desarrollo de una intervención online para abordar las complejas necesidades de cuidado en la super- posición de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal: el FTDToolkit
Existe una sólida evidencia de un continuum clínico entre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la de- mencia frontotemporal (DFT), con un número creciente de personas que presentan ambas afecciones de forma simultánea. Se estima que aproximadamente entre el 10 y el 30% de las personas con DFT
desarrollan síntomas motores compatibles con ELA, y un 30% adicional presenta afectación motora sub- clínica. Sin embargo, esta progresión a menudo no se reconoce en los entornos asistenciales, lo que re- trasa y limita el acceso a una atención adecuada. Esta falta de reconocimiento también conlleva una importante carga emocional y psicológica para los cuidadores familiares, quienes con frecuencia expe- rimentan elevados niveles de estrés, incertidumbre y problemas de salud.
Actualmente, se está desarrollando una intervención psicoeducativa online, denominada FTDToolkit, cuyo objetivo es estandarizar la provisión de atención especializada para las familias que apoyan a per- sonas afectadas por la DFT y ELA. Esta intervención está siendo diseñada para apoyar a los cuidadores
familiares en el manejo de los síntomas conductuales comúnmente asociados tanto con la DFT, como en
ELA, así como de los síntomas motores adicionales derivados de ELA.
La intervención se está diseñando de manera participativa junto a cuidadores familiares y profesionales sanitarios. Para ello, se están realizando y analizando entrevistas que exploran sus experiencias en el manejo de los síntomas conductuales y motores. A partir de estos aportes, se están desarrollando mó- dulos psicoeducativos dirigidos a abordar dichas dificultades. Una vez elaborados, se invitará nuevamen- te a los cuidadores y profesionales sanitarios a participar en nuevas entrevistas con el fin de revisar y perfeccionar el contenido, la estructura y el diseño de la intervención.
Conclusión:
En el ámbito de la DFT, existen pocas intervenciones que aborden de forma integral los cambios conduc- tuales y los síntomas motores adicionales compatibles con ELA. Los cuidadores informan con frecuencia de un apoyo insuficiente tanto por parte de intervenciones farmacológicas como no farmacológicas, así como de una comprensión limitada y una escasa orientación por parte de los profesionales sanitarios en relación con los síntomas conductuales. El FTDToolkit tiene como objetivo mejorar la comprensión de la progresión de los síntomas, proporcionar a los cuidadores habilidades prácticas que fomenten la con- fianza en el manejo de las complejas necesidades de cuidado derivadas de la superposición de la DFT y ELA, y contribuir al bienestar tanto de los cuidadores como de las personas afectadas.
Una vez finalizada la intervención, el trabajo futuro incluye evaluar su implementación en espacios clíni- cos y analizar los impactos a largo plazo en la prestación de servicios y en el bienestar familiar.
SESIÓN 6B. BIOMARCADORES
C51. La combinación de cadenas ligeras de neurofilamentos en suero y troponina T cardiaca como biomarcadores mejora la precisión diagnóstica en la ELA
Ref.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.78066
Este estudio se centró en mejorar la precisión del diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) mediante el uso de biomarcadores sanguíneos. Los investigadores evaluaron la combinación de dos pro- teínas específicas: los neurofilamentos ligeros en suero (sNfL), que se liberan cuando las células nervio- sas sufren daños, y la troponina T cardíaca (cTnT), una proteína que, aunque habitualmente se asocia a la salud del corazón, también refleja cambios en los músculos esqueléticos en enfermedades neurode- generativas. El objetivo principal fue determinar si el uso conjunto de estas proteínas permite distinguir de manera precisa la ELA de otras condiciones neurológicas similares.
Para ello, los autores analizaron de forma retrospectiva a un grupo inicial de 293 pacientes con ELA, comparándolos con 85 personas con otras enfermedades neurodegenerativas y 29 individuos sanos. Además, se incluyó un segundo grupo de validación con 501 pacientes adicionales para confirmar la fia- bilidad de los hallazgos en una población distinta. El estudio utilizó la escala de valoración funcional ALS- FRS-R para medir el estado físico de los pacientes en aspectos como la movilidad y el habla en un rango de 0 a 48 puntos, donde una puntuación mayor indica una mejor función. Los niveles de las proteínas se midieron mediante análisis de sangre de alta sensibilidad, buscando establecer valores de referencia óptimos para esta enfermedad.
Los resultados revelaron que los niveles de ambas proteínas eran significativamente más altos en los pacientes con ELA en comparación con los grupos de control (p < 0.0001). Mientras que el nivel medio de troponina T en personas con ELA fue de 18.2 ng/L, en los sujetos sanos fue de apenas 4.45 ng/L. Los investigadores observaron que, si bien los neurofilamentos por sí solos son muy eficaces para detectar la enfermedad frente a personas sanas, su precisión disminuye al intentar diferenciar la ELA de otros problemas neurológicos. Sin embargo, al combinar ambas proteínas, la precisión diagnóstica (medida mediante un valor estadístico llamado área bajo la curva o AUC) aumentó notablemente a 0.90, su- perando el rendimiento de cada biomarcador por separado (de 0.77 en cTnt y 0.82 en sNfL).
Un aporte fundamental de este estudio fue la propuesta de un nuevo valor de referencia para la tropo- nina T, ajustado específicamente para la ELA. Los autores establecieron un límite de 8.35 ng/L, un valor que es aproximadamente un 40 % más bajo que el nivel utilizado normalmente en cardiología para de- tectar daños en el corazón (14 ng/L). Según los datos obtenidos, el uso de este nuevo umbral permitió identificar correctamente a un mayor número de pacientes, aumentando la sensibilidad de la prueba. En el grupo inicial, esto ayudó a clasificar adecuadamente a un 4.1 % más de pacientes, y en el grupo de validación a un 6.8 % adicional, lo que sugiere que este ajuste es clave para detectar la afectación mus- cular de forma más precisa.
De manera esperanzadora, el estudio identificó un pequeño subgrupo de pacientes (entre el 3.8 % y el
9.2 % del total) cuyos niveles de ambas proteínas eran normales al momento del análisis. Estos pacien- tes, definidos como "negativos para biomarcadores", mostraron una evolución de la enfermedad signifi- cativamente más lenta. En concreto, su tasa de progresión fue de solo 0.19 puntos por mes frente a los
0.70 puntos observados en el resto de los pacientes (p < 0.0001). Además, este grupo presentó una du- ración de la enfermedad mucho mayor, con una media de 73 meses frente a los 18 meses registrados en el grupo con niveles elevados de proteínas (p = 0.0003).
En conclusión, los autores sostienen que la combinación de estas dos proteínas en sangre no solo mejo- ra la certeza del diagnóstico de la ELA, sino que también ayuda a identificar subtipos de la enfermedad con diferentes pronósticos. Al utilizar una prueba que ya es común y accesible en la práctica clínica, co- mo la troponina, se facilita que estos avances puedan implementarse de manera sencilla en el futuro para el seguimiento y cuidado de los pacientes.
SESIÓN 7A. BIOLOGÍA DEL ARN
C64. TYK2 media la neuroinflamación en cerebros con ARN de doble cadena citoplasmático coinciden- te con patología TDP-43: un enfoque terapéutico común para enfermedades neurodegenerativas
Ref.: https://doi.org/10.1101/2024.06.04.595773
La investigación reciente en el campo de las enfermedades neurodegenerativas ha arrojado luz sobre mecanismos biológicos comunes entre la esclerosis lateral amiotrófica y otras condiciones como el alz- heimer. Según este estudio, la neuroinflamación, que se define como una respuesta inmunitaria dentro del sistema nervioso, actúa como un factor determinante en el progreso de estas patologías, lo que abre la puerta a la identificación de objetivos terapéuticos compartidos. Los autores detectaron la presencia de un material genético específico fuera de su lugar habitual, denominado ARN de doble cadena cito- plasmático (cdsRNA), el cual coincide con la acumulación de proteínas dañinas en las neuronas de los pacientes. Este material genético actúa como una señal de peligro que activa una respuesta inflamatoria natural basada en interferones —proteínas que el cuerpo usa para defenderse—, pero que en este caso termina provocando la muerte de las células nerviosas.
Con el objetivo de profundizar en este proceso, los investigadores utilizaron cuatro modelos celulares diferentes que imitan el comportamiento de la enfermedad y el análisis de datos masivos mediante aprendizaje automático o inteligencia artificial. Este enfoque permitió confirmar que el mencionado material genético (cdsRNA) también está presente en el cerebro de personas con Alzheimer, y que los genes responsables de la inflamación están significativamente elevados en las regiones cerebrales más afectadas.
Uno de los descubrimientos más alentadores es la identificación mediante la técnica de cribado genético denominada CRISPR de una proteína llamada TYK2 como un elemento clave para proteger a las neuro- nas. Los autores demostraron que, al reducir la actividad de esta proteína o al utilizar fármacos diseña- dos para bloquearla, se logra rescatar a las células de la toxicidad provocada por la inflamación. En este sentido, la investigación exploró la reutilización de medicamentos que ya cuentan con la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos americana), como el baricitinib, el ruxolitinib y el deucravacitinib, los cuales se utilizan habitualmente para otras dolencias. Estos fármacos mostraron una señal protectora en el estudio, especialmente en aquellos casos donde existían alteraciones específicas en el procesamiento de las proteínas.
Finalmente, el estudio destaca la identificación de una sustancia llamada CXCL10, que podría servir co- mo biomarcador que permita a los clínicos realizar un seguimiento más preciso de la enfermedad. Según los investigadores, la convergencia de pruebas obtenidas tanto en ensayos con células como en estudios observacionales humanos sugiere que intervenir sobre la proteína TYK2 representa una vía prometedora para modificar el curso de estas enfermedades que, hasta el momento, carecen de cura. Este hallazgo refuerza la posibilidad de desarrollar tratamientos que no solo traten los síntomas, sino que actúen so- bre las causas biológicas subyacentes de la esclerosis lateral amiotrófica.
SESIÓN 8C. MEJORA DE LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS: INVESTIGACIÓN, GESTIÓN Y PRÁCTICA
C90. Predicción temprana del deterioro bulbar en la ELA mediante medidas objetivas del habla recopi- ladas de forma remota: un análisis de tiempo hasta el evento de Kaplan-Meier
La detección temprana de cambios en el estado funcional de las personas con ELA es un pilar fundamen- tal para optimizar la atención médica y perfeccionar el diseño de los ensayos clínicos que buscan nuevos tratamientos. Las escalas de evaluación tradicionales, como la escala de calificación funcional revisada de la ELA (ALSFRS-R) —escala utilizado por los médicos para medir la progresión de la enfermedad—, son muy valiosas, pero podrían carecer de la sensibilidad necesaria para detectar variaciones sutiles en las etapas iniciales debido a su estructura general. Por este motivo, los investigadores evaluaron la ca- pacidad de medir el habla de forma remota para predecir estos cambios funcionales de manera más precoz.
El estudio contó con la participación de 144 pacientes con ELA, los cuales utilizaron una plataforma digi- tal para realizar grabaciones de audio y video de forma periódica. Los participantes interactuaron cada dos semanas con una asistente virtual llamada Tina, manteniendo una conversación estructurada que permitía extraer medidas automáticas de su voz. El equipo de investigación analizó estos datos utilizan- do las curvas de Kaplan-Meier, un método estadístico utilizado para representar gráficamente la proba- bilidad de que un evento —en este caso, un descenso en la función física— ocurra a lo largo del tiempo.
Se compararon las medidas digitales del habla con los indicadores clínicos tradicionales. Entre estos úl- timos se incluyeron el ALSFRS-R bulbar subscore, una subpuntuación dentro de la escala principal que mide específicamente funciones controladas por la zona bulbar (como tragar y hablar), y el ALSFRS-R speech score, que es la puntuación específica dedicada exclusivamente a la calidad del habla. También se analizó la alineación temporal canónica (en inglés, CTA), un valor que mide qué tan bien se sincroni- zan las palabras y silencios de una persona respecto a un modelo ideal, y la velocidad del habla al leer un texto.
Los resultados presentados son alentadores en cuanto a la rapidez de detección del declive funcional. Los investigadores estimaron el tiempo necesario para que el 20% de los participantes experimentara un evento de descenso en su estado. Según este criterio, el ALSFRS-R bulbar subscore tardó 660 días en mostrar un descenso de tres puntos, mientras que el ALSFRS-R speech score tardó 208 días en reflejar una caída de un solo punto. En contraste, las medidas digitales fueron significativamente más rápidas: la alineación temporal (CTA) detectó un descenso del 10% en solo 49 días y la velocidad al hablar lo hizo en
51 días. Las pruebas estadísticas aplicadas a las curvas Kaplan-Meier confirmaron que estas diferencias son altamente significativas (p < 0.0001), lo que demuestra que los indicadores del habla son mucho más sensibles que las escalas convencionales.
Este enfoque representa una herramienta no invasiva y fácil de aplicar a gran escala, lo que ofrece una visión optimista para el futuro del seguimiento de la enfermedad. La posibilidad de identificar el deterio- ro funcional de forma tan temprana podría permitir intervenciones médicas más rápidas, mejorando potencialmente la calidad de vida y los resultados de las personas con ELA. Además, la integración de estos indicadores digitales del habla junto con las escalas tradicionales tiene un gran potencial para me- jorar la precisión de los estudios clínicos, facilitando el desarrollo de terapias más eficaces.
SESIÓN 9B. ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS
C102. Fragmentos de anticuerpos anti-PC-OxPL administrados mediante vectores AAV: una nueva es- trategia terapéutica dirigida a la patología de la ELA
Ref.: https://doi.org/10.1101/2025.01.22.634350
Este estudio investiga una nueva vía para comprender y tratar la ELA, una enfermedad caracterizada por la pérdida progresiva de las neuronas motoras, células encargadas de controlar el movimiento.
Según los investigadores, una de las claves de este proceso podría ser la ferroptosis, un tipo de muerte celular que depende de la acumulación de hierro y que provoca la oxidación de ciertas grasas en el or- ganismo. En particular, el trabajo se centra en los fosfolípidos oxidados (PC-OxPL), que son grasas daña- das por el estrés oxidativo y que se han identificado como factores críticos en la degeneración neuronal. Los autores demuestran que estas grasas oxidadas se acumulan principalmente en las neuronas motoras de los pacientes y están estrechamente vinculadas a la aparición de la patología asociada a la proteína TDP-43, una alteración presente en el 97% de los casos de esta enfermedad.
Para combatir este proceso, el equipo de investigación desarrolló una terapia innovadora denominada PC-OxPL-VecTab®, que utiliza un fragmento de anticuerpo diseñado para neutralizar específicamente estas grasas dañadas. Esta terapia se administra mediante un virus adeno-asociado (AAV), que funciona como un vehículo para transportar las instrucciones genéticas necesarias para que el propio cuerpo produzca el anticuerpo protector.
Según los resultados obtenidos en cultivos de células humanas en el laboratorio, la exposición a estas grasas oxidadas provocó cambios en los genes relacionados con la enfermedad y causó la muerte de las neuronas. Sin embargo, la aplicación del tratamiento logró neutralizar por completo la toxicidad y evitó que la proteína TDP-43 formara los agregados tóxicos. Los datos mostraron que el tratamiento restauró parcial o totalmente la expresión de 18 de los 36 genes más importantes alterados por la toxicidad.
El estudio también evaluó la eficacia del tratamiento en un modelo animal que utilizaba líquido cefalo- rraquídeo de pacientes con ELA esporádica. En este experimento, los ratones que no recibieron el tra- tamiento desarrollaron debilidad y pérdida de neuronas, mientras que aquellos tratados con la terapia génica mantuvieron una fuerza de agarre y una capacidad de movimiento normales, similares a los rato- nes sanos (p < 0.0001). Además, se identificó que la apolipoproteína E (APOE), una proteína encargada de transportar grasas es la principal portadora de estas grasas oxidadas en el sistema nervioso, lo que abre nuevas puertas para entender cómo se propaga el daño.
Finalmente, los investigadores probaron la seguridad y la distribución del tratamiento en modelos ani- males de mayor tamaño, mediante una inyección intratecal (directamente en el canal medular). Los re- sultados confirmaron que la terapia alcanza las áreas más afectadas por la enfermedad, como la corteza motora y la médula espinal, manteniéndose niveles terapéuticos efectivos durante al menos ocho se- manas sin mostrar efectos adversos.
En conclusión, este estudio identifica a las grasas oxidadas como un factor patológico fundamental y presenta a PC-OxPL-VecTab® como una estrategia terapéutica muy prometedora para mejorar el pro- nóstico de las personas que conviven con esta patología.
PÓSTER
Durante el evento, hubo varias sesiones donde investigadores de todo el panorama científico de la ELA
expusieron sus trabajos en forma de póster.
Este año, los premios a los mejores pósteres clínicos han recaído en Kelly Duffy (Universidad de Minne- sota) y Christian Steenkjaer (Hospital Universitario de Aalborg, Dinamarca).
Por su parte, en la categoría biomédica, los galardonados han sido Ken Ning (Centro Médico Cedars- Sinai) y Shohei Sakai (Universidad de Nagoya)
CLÍNICA
Kelly Duffy
EPI-08. Impacto diferencial del uso de riluzol en casos incidentes frente a prevalentes en el conjunto de datos del Consorcio de Historia Natural de la ELA/EMN
Este estudio ofrece una perspectiva valiosa y esperanzadora sobre la importancia de iniciar el tratamien- to de manera temprana. El uso de riluzol es una práctica estándar que ha demostrado influir positiva- mente en la supervivencia de los pacientes; sin embargo, este análisis profundiza en cómo este medi- camento afecta la progresión de la enfermedad en situaciones de la vida real. Para ello, el estudio anali- zó la evolución de 1029 casos denominados incidentes —aquellos que fueron diagnosticados en un pe- riodo menor a 90 días antes de entrar en el estudio— y 1640 casos prevalentes, que son aquellos que ya llevaban más tiempo diagnosticados.
Los resultados destacan que el momento en que se inicia el tratamiento es un factor determinante para su eficacia. En el grupo de pacientes con un diagnóstico reciente, el uso de riluzol mostró una capacidad significativa para reducir diversos riesgos asociados a la progresión de la enfermedad. Específicamente, el estudio señala que el medicamento disminuyó el riesgo de necesitar ventilación no invasiva (NIV) de forma continua (valor de riesgo; HR = 0,596). Es importante aclarar que, en este tipo de estudios, un valor de HR por debajo de 1 indica que el tratamiento está ayudando a reducir la probabilidad de que ocurra un evento relacionado con la enfermedad.
Además de los beneficios en la función respiratoria, los investigadores observaron un impacto positivo en otros hitos importantes para el bienestar de los pacientes en el grupo de diagnóstico temprano. Se- gún la investigación, el riluzol redujo el riesgo de fallecimiento (HR = 0,835) y disminuyó la necesidad de realizar una gastrostomía (HR = 0,948). Estos datos refuerzan la idea de que la intervención temprana actúa como un escudo protector, ayudando a preservar la autonomía y la calidad de vida durante más tiempo.
Por otro lado, el análisis de los investigadores indica que estos mismos beneficios no se observaron de igual manera en el grupo de casos prevalentes, donde los valores de riesgo (HR) fueron superiores a 1 en todos los eventos evaluados. Los autores sugieren que esto puede deberse a la gran variabilidad que existe en el inicio del tratamiento en personas que llevan más tiempo con la enfermedad y a que este grupo suele incluir a supervivientes de largo plazo con características diferentes.
Las conclusiones del estudio subrayan que la administración temprana de riluzol tras el diagnóstico de la ELA ofrece un efecto protector real y medible, lo que resalta la relevancia de actuar con celeridad desde los primeros momentos para obtener los mejores resultados posibles en el manejo de la condición.
Christian Steenkjaer
IMG-07. Un posible vínculo entre las alteraciones de las oscilaciones neuronales y los síntomas moto- res de la ELA: un estudio de MEG
Estudios previos han observado alteraciones en la actividad eléctrica natural del cerebro cuando este se encuentra en reposo, particularmente en la forma en que se comunican las neuronas a través de ondas de energía. Los autores de este trabajo se centraron en analizar cómo estas ondas, denominadas oscila- ciones neurales, se relacionan con la afectación de las neuronas que controlan el movimiento en las ex- tremidades, buscando así nuevas formas de medir el impacto de la enfermedad.
Para llevar a cabo esta investigación, se contó con la participación de diez pacientes con ELA y diez per- sonas sanas que actuaron como grupo de control para comparar los resultados. Mediante una técnica llamada magnetoencefalografía se midieron los campos magnéticos producidos por la actividad del ce- rebro. Específicamente se analizó la corteza motora, encargada de planificar y ejecutar los movimientos voluntarios. El estudio se enfocó en dos tipos de ondas específicas: las ondas beta (13–30 Hz), que sue- len estar relacionadas con el control muscular, y las ondas gamma (30–60 Hz) , asociadas al procesa- miento de información sensorial y motora.
Los investigadores hallaron que las personas con ELA presentaban una reducción significativa en la po- tencia de las ondas beta (p = 0,0115), y un aumento notable en la potencia de las ondas gamma (p =
0,0362). Estos datos numéricos son relevantes porque confirman que la enfermedad genera cambios medibles en el funcionamiento de la corteza cerebral, lo que podría ayudar en el futuro a entender me- jor la situación de cada paciente. Además, se analizó la relación entre estas ondas y los signos clínicos, diferenciando entre la neurona motora superior (las células nerviosas que envían señales desde el cere- bro a la médula) y la neurona motora inferior (las que conectan la médula directamente con los múscu- los).
En cuanto a la relación directa con los síntomas físicos, el estudio sugiere una posible conexión que abre vías interesantes para el seguimiento clínico. Se observó una correlación moderada donde una mayor presencia de ondas beta podría estar vinculada a un mejor funcionamiento de la neurona motora infe- rior (Spearman’s ρ = 0,445; p = 0,19). Por otro lado, las ondas gamma mostraron una tendencia a rela- cionarse con la carga de síntomas vinculados a la neurona motora superior, como la rigidez o los reflejos excesivos (Spearman’s ρ = 0,479; p = 0,16). Aunque estas asociaciones específicas no alcanzaron una certeza estadística total en este grupo pequeño, los autores determinaron mediante cálculos de poten- cia que sería necesario un estudio con al menos 31 a 36 sujetos para confirmar plenamente estas rela- ciones.
Estos descubrimientos resultan esperanzadores para la comunidad científica y las familias, ya que apo- yan la posibilidad de utilizar estas mediciones cerebrales en reposo como herramientas útiles para eva- luar los síntomas de la enfermedad de forma no invasiva.
La investigación concluye que es fundamental seguir trabajando con grupos de pacientes más amplios para consolidar el uso de esta tecnología como un indicador fiable que ayude en el manejo clínico de la enfermedad.
BIOMEDICINA
Ken Ning
IVT-17 Generación de motoneuronas humanas derivadas de iPSC específicas de región para modelizar la vulnerabilidad regional en la ELA
La esclerosis lateral amiotrófica se manifiesta de forma muy diversa en cada persona, afectando inicial- mente a diferentes partes del cuerpo como las piernas, los brazos o el habla. Esta heterogeneidad de- pende de qué grupo de neuronas motoras comience a fallar primero. Hasta ahora, los modelos creados en laboratorio para estudiar la enfermedad tenían limitaciones, ya que solían generar mezclas de neu- ronas poco precisas que no permitían observar detalladamente qué ocurre en cada región específica de la médula espinal o el cerebro.
Para solucionar este problema, los autores han desarrollado una plataforma innovadora que permite crear neuronas con identidades exactas de la zona del cuello (braquiales), de la parte baja de la espalda (lumbares) o de la base del cerebro (rombencefálicas). Este proceso se basa en el uso de "morfógenos", sustancias químicas que actúan como instrucciones para guiar el crecimiento de las células, permitiendo que estas alcancen una identidad regional clara y uniforme. Los investigadores han conseguido que el protocolo sea altamente eficiente y se complete en un periodo de tan solo 32 días.
Estas neuronas se generaron a partir de células madre de personas sanas y también de pacientes con ELA vinculados al consorcio de investigación internacional Answer ALS Consortium. Para asegurar que las neuronas eran del tipo correcto, los investigadores utilizaron técnicas de validación como la inmunotin- ción para identificar ciertas proteínas y el análisis de genes HOX, los cuales indican a qué parte del cuer- po pertenece cada neurona. Además, se realizaron grabaciones de actividad eléctrica que confirmaron que estas neuronas eran plenamente funcionales y capaces de emitir señales.
Disponer de estas poblaciones de neuronas tan precisas y activas permite estudiar de forma mucho más cercana a la realidad por qué algunas zonas del cuerpo se ven afectadas antes que otras en la ELA. Estos avances no solo mejoran la comprensión de los mecanismos de la enfermedad, sino que facilita el dise- ño de estrategias de tratamiento personalizadas y adaptadas a la anatomía de cada paciente.
Shohei Sakai
HCB-14. TBK1 alivia la patología TDP-43 a través de la vía del inmunoproteasoma dependiente de IFNβ
Ref.: https://doi.org/10.1101/2025.04.29.650889
El estudio se centra en profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la esclerosis lateral amiotrófica, centrándose específicamente en una proteína denominada TBK1. Se sabe que las mutaciones que anulan la función de esta proteína están relacionadas con la aparición de la enfermedad y con la acumulación dañina de otra proteína, TDP-43, en las células del sistema nervioso. Los investiga- dores señalan que los niveles de la forma activa de TBK1 se encuentran reducidos tanto en el cerebro como en la médula espinal de pacientes con la forma esporádica de la enfermedad. Hasta ahora, se pen- saba que esta proteína ayudaba a limpiar la célula principalmente a través de la autofagia —un proceso de "autolimpieza" celular—, pero esta investigación sugiere que existen otras vías de comunicación, como las señales enviadas por las citocinas o mensajeros químicos, que también juegan un papel crucial.
Con el objetivo de entender mejor este proceso, los investigadores utilizaron modelos celulares y anima- les para observar cómo estos mensajeros químicos afectan a la acumulación de proteínas. Según el es- tudio, se descubrió que las células que producen altos niveles de TBK1 liberan una sustancia específica
llamada interferón beta (IFNβ), la cual reduce de manera drástica la presencia de la proteína TDP -43 dañina. Este interferón beta activa lo que se denomina el inmunoproteasoma, que funciona como un sistema de reciclaje especializado dentro de las neuronas encargado de destruir y eliminar las proteínas que se han plegado mal o que resultan tóxicas para la célula.
Los hallazgos indican que este sistema de limpieza es especialmente activo en las neuronas motoras de la médula espinal y en ciertas áreas de la corteza cerebral durante el envejecimiento, lo que sugiere que estas células, que son las más vulnerables en la esclerosis lateral amiotrófica, dependen enormemente de este mecanismo para mantenerse sanas.
En las pruebas realizadas con modelos de ratón para la enfermedad, los autores observaron que la falta de una parte de la proteína TBK1 impedía que este sistema de reciclaje se activara correctamente, lo que resultaba en una mayor acumulación de proteínas residuales en la médula espinal.
Finalmente, los autores sugieren, por primera vez, que el fallo en la comunicación entre el interferón beta y el sistema de limpieza del inmunoproteasoma podría ser una de las causas moleculares que ini- cian los problemas celulares en la esclerosis lateral amiotrófica. Aunque los investigadores aclaran que todavía es necesario realizar más estudios para determinar si potenciar esta vía podría proteger a los pacientes durante todo el curso de la enfermedad, el descubrimiento identifica una nueva ruta para entender cómo las células nerviosas intentan defenderse de la degradación. Este avance representa un paso adelante en la comprensión de la biología de la enfermedad, ofreciendo una base sólida para futu- ras investigaciones que busquen mejorar el mantenimiento de la salud celular en el sistema nervioso.
PREMIOS Y RECONOCIMIENTOS
El simposio honró a individuos cuyo trabajo ha tenido un impacto internacional destacado. Los ganado- res de los premios de la International Alliance reflejan la diversidad de talentos necesarios para combatir la EMN.
• Premio Forbes Norris: Otorgado al Dr. Philip Van Damme, reconocido internacionalmente por integrar la investigación y la atención médica en ELA/EMN. Jefe de Neurología del Hospital Universitario de Lo- vaina y Director del Centro de Referencia Neuromuscular, lidera un sólido equipo multidisciplinar que brinda atención de alta calidad centrada en la persona.
Sus contribuciones científicas han sido igualmente impactantes. La investigación del Dr. Van Damme sobre biomarcadores ayudó a allanar el camino para la aprobación regulatoria de tofersen (Qalsody) para la ELA-SOD1, transformando los descubrimientos de laboratorio en avances significativos en el tra- tamiento. También es un impulsor de importantes iniciativas globales, como el Proyecto MinE y PRECI- SION-ALS, que aceleran la comprensión de la enfermedad y amplían las futuras opciones terapéuticas.
• Premio Humanitario: Recibido por el Dr. Alper Kaya, presidente de la Asociación de ELA/MND de Tur- quía y paciente desde hace más de 30 años y que a lo largo de más de 30 años, ha convertido su expe- riencia con ELA/EMN en una sólida defensa de la causa que mejora la vida de otras personas. Como pre- sidente de la Asociación de ELA/EMN de Turquía, ha impulsado importantes avances en la política na- cional, incluyendo el lanzamiento de la primera base de datos epidemiológica de ELA en Turquía y la creación de organismos parlamentarios y del Ministerio de Salud centrados en enfermedades raras. Ha impulsado campañas de concienciación a nivel nacional, brindado apoyo crucial a personas con ELA/EMN durante la crisis del terremoto de 2023 y promovido el uso de tecnologías de asistencia que facilitan la independencia y la expresión creativa. Gracias a su trayectoria clínica, liderazgo comunitario y una incansable labor de divulgación, el Dr. Kaya se ha convertido en una fuente confiable de orientación y esperanza para pacientes y familias en Turquía y en todo el mundo.
• Premio al Profesional de la Salud: Otorgado a Alberto Fontana. Consiguiendo un cambio en la aten- ción neuromuscular en Italia al priorizar la dignidad y la experiencia vivida en la práctica clínica. Es uno de los fundadores de los Centros Clínicos NeMO, desarrolló una red nacional que brinda atención alta- mente especializada y compasiva a más de 7500 personas cada año, sin costo alguno para las familias a través del Sistema Nacional de Salud. Bajo su liderazgo, el modelo multidisciplinario de NeMO combina rehabilitación, atención respiratoria, apoyo psicológico e investigación clínica en un solo lugar, brindan- do a los pacientes acceso a la experiencia adecuada cuando la necesitan. Los centros ahora contribuyen activamente a la investigación sobre ELA/EMN, participando en docenas de estudios clínicos y ayudando a traducir los nuevos conocimientos directamente en una mejor atención. El trabajo de Fontana es am- pliamente reconocido como un ejemplo internacional de cómo la atención integrada puede mejorar los resultados y la calidad de vida.
• Premios a la Innovación Estudiantil: El premio estudiantil de este año reconoce a dos jóvenes innova- dores cuyas ideas podrían hacer que el diagnóstico y la atención sean más accesibles para las personas que viven con ELA/EMN:
Apaala Basak está desarrollando una prometedora terapia optogenética diseñada para preservar la de- glución, un aspecto crucial para la calidad de vida, mediante administración mínimamente invasiva y estimulación superficial. Su enfoque se distingue por modelar el tratamiento tras la aparición de los sín- tomas, reflejando la atención al paciente en situaciones reales.
El Dr. Sadegh Ghaderi ha desarrollado un innovador sistema de neuroimagen que utiliza múltiples técni- cas de resonancia magnética para identificar biomarcadores que permiten un diagnóstico más temprano y un seguimiento más preciso de la progresión de la enfermedad. Su trabajo se basa en la tecnología de resonancia magnética ampliamente disponible, lo que aumenta su potencial de adopción clínica.