Actualización Ensayos Clínicos - 2024

Ref.: https://mndresearch.blog/2024/01/25/7-mnd-clinical-trial-updates-to-look-out-for-in-2024/

Ref.: https://www.ferrer.com/en/results-study-ADORE-ALS

Ferrer informó que el ensayo clínico de fase III ADORE (EudraCT 2020-003376-40/NCT05178810) para la formulación oral de edaravona (FAB122) en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) no cumplió los criterios de valoración primarios ni secundarios clave.

 

ADORE es un estudio clínico de fase III multicéntrico, multinacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para investigar la eficacia y seguridad de 100 mg de edaravona (FAB122) una vez al día como formulación oral en pacientes con ELA, durante un período de 48 semanas. Los participantes del estudio fueron asignados al azar en una proporción de 2:1 para recibir edaravona oral o placebo mientras continuaban recibiendo su tratamiento estándar para la ELA. Se llevó a cabo con el apoyo de TRICALS, la mayor iniciativa de investigación europea centrada en encontrar una cura para la ELA.

 

Los datos de ADORE indican que el producto no mostró un beneficio significativo sobre el placebo en pacientes con ELA en la desaceleración de la progresión de la enfermedad, medida como el cambio desde el inicio en la puntuación ALSFRS-R tras las 48 semanas de dosificación diaria con la formulación oral de edaravona. Tampoco se observó ninguna mejora con respecto al placebo en la supervivencia a largo plazo medida con la Evaluación Combinada de la Función y la Supervivencia (CAFS) a las 48 y 72 semanas en un subgrupo de pacientes. Los resultados del estudio también concluyeron que el producto era seguro y bien tolerado.

La compañía también anunció que su estudio de extensión de etiqueta abierta ADOREXT (EudraCT 2022-003050-32/NCT05866926) ya concluirá, basado en la falta de eficacia de la formulación oral de edaravona (FAB122).

Sin embargo, hay esperanza!!!!

Aunque los resultados no son los esperados, el trabajo de la comunidad científica para avanzar en terapias potencialmente transformadoras en áreas de gran necesidad insatisfecha para las personas que viven con ELA no se detiene y seguirá haciendo todo lo posible para encontrar un tratamiento lo antes posible.

Este compromiso queda reflejado en el incansable ritmo de la investigación sobre la enfermedad de la neurona motora (ENM). Solo en el último año, hemos visto un aumento en el número de ensayos clínicos en todo el mundo. Durante 2023 fuimos testigos de algunos resultados prometedores y de la aprobación del uso de Tofersen (Qalsody), tratamiento para la patología asociada a mutaciones en el gen SOD1, en los EE. UU. Parece que este impulso continuará en 2024, y se esperan resultados de ensayos clínicos y decisiones de las autoridades reguladoras de todo el mundo.

A continuación, se destacan algunas de las actualizaciones más esperadas de los ensayos clínicos de EMN para el 2024 según su estado actual.

• A LA ESPERA DE UNA DECISIÓN REGULATORIA POR LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO (AEM)

Tofersen

Tofersen es una terapia génica diseñada para tratar la ELA asociada a mutaciones en el gen SOD1. Las personas con esta mutación producen la proteína SOD1 defectuosa, lo que resulta tóxico para las neuronas motoras. Tofersen interfiere en las instrucciones genéticas de la proteína SOD1 defectuosa, impidiendo su producción. Un ensayo de fase 3, VALOR, demostró que Tofersen redujo los niveles de la proteína SOD1 defectuosa, redujo los niveles de la cadena ligera de neurofilamentos y aumentó la supervivencia.

Los resultados del ensayo VALOR, especialmente la reducción de la cadena ligera de neurofilamentos, llevaron a la aprobación de Tofersen (Qalsody) en Estados Unidos. La AEM está revisando los datos y se espera una decisión en 2024.

• A LA ESPERA DE RESULTADOS DE PRIMERA LÍNEA

Los resultados de primera línea son los primeros efectos informados de un ensayo clínico. Nos dan una idea inicial de si el tratamiento muestra signos de beneficio y es seguro de usar. Aún se requieren más análisis y publicación de los resultados completos para determinar el resultado general del ensayo.

Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA-ALS)

El ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) es una sustancia producida naturalmente por el cuerpo en pequeñas cantidades y es parte del fármaco combinado AMX0035. TUDCA tiene licencia en EE. UU. para tratar algunas enfermedades que afectan al hígado, pero investigaciones anteriores han sugerido que también puede ser beneficioso para tratar enfermedades neurodegenerativas, como la ELA. Se cree que TUDCA podría amortiguar el efecto del estrés celular y por consiguiente de la muerte celular. El ensayo TUDCA-ALS, que evalúa la seguridad y eficacia de la sustancia, está totalmente reclutado y se espera que los resultados de primera línea se publiquen en 2024. Puede encontrar más información sobre este ensayo aquí.

AMX0035 (PHOENIX)

AMX0035 (conocido como Albrioza en Canadá y Relyvrio en los EE. UU.) es una terapia combinada, compuesta por dos sustancias: TUDCA (ácido tauroursodesoxicólico) y fenilbutirato de sodio (PB). Ambos medicamentos ya están autorizados para tratar otras afecciones. TUDCA y PB apuntan a las EMN de maneras ligeramente diferentes. Mientras que el PB reduce el estrés en el retículo endoplásmico, TUDCA bloquea vías clave de muerte celular. Se cree que este enfoque dual mejora la supervivencia de las neuronas.

Un ensayo clínico de fase 2 anterior mostró resultados alentadores, sugiriendo que, durante el ensayo de 2 años, fue mayor la supervivencia de los pacientes que comenzaron antes con AMX0035, que aquellos que comenzaron el tratamiento 6 meses después. Los datos de este ensayo clínico se utilizaron para obtener la aprobación regulatoria en EE. UU. y Canadá, sin embargo, los reguladores europeos negaron su aprobación. En un ensayo de fase 3, llamado PHOENIX, se probó AMX0035 en una cohorte más grande de paciente durante un período de tiempo más largo. Se espera que los resultados principales se publiquen en 2024. Puede encontrar más información sobre este ensayo aquí.

SAR443820 (HIMALAYA)

En la ELA, los niveles de la enzima RIPK1 (proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor) aumentan significativamente en la médula espinal. Se cree que estos niveles elevados están asociados con una actividad anormal de las células de apoyo a las neuronas motoras (microglía) y con la muerte de las células nerviosas. SAR443820 está diseñado para reducir los niveles de RIPK1 y, con suerte, retrasar la progresión de la enfermedad. El ensayo HIMALAYA, que prueba la seguridad y eficacia de SAR443820, está completamente reclutado y se esperan resultados de primera línea para finales de 2024. Puede encontrar más información sobre el ensayo aquí.

Terazosina (TRUST)

La terazosina es un fármaco ya autorizado para tratar la presión arterial alta y la hiperplasia prostática benigna. Las primeras investigaciones en el laboratorio han demostrado que, en modelos de ENM, la terazosina protegió las neuronas motoras y mejoró su supervivencia. Estos resultados llevaron a un pequeño ensayo de viabilidad para investigar sus beneficios en personas con EMN.

Los investigadores controlarán los niveles de un marcador de daño nervioso, llamado cadena ligera de neurofilamentos, durante el ensayo. Estudios han demostrado que los niveles de la cadena ligera de neurofilamentos aumentan en personas con EMN, debido al daño en las neuronas motoras. Una reducción en la cadena ligera de neurofilamentos podría sugerir que se están produciendo menos daños en las neuronas motoras y que el tratamiento está teniendo un efecto beneficioso. Se espera que el ensayo finalice el reclutamiento en marzo, y los resultados de primera línea se anunciarán a finales de año. Estos resultados determinarán si la terazosina debe probarse en ensayos clínicos más amplios.

• A LA ESPERA DE RESULTADOS COMPLETOS

Interleucina-2 (MIROCALS)

Se cree que la inflamación influye en la propagación del daño por todo el cerebro y la médula espinal y esto se ha relacionado con la velocidad de progresión en la ELA. Nuestros cuerpos pueden ayudar a controlar la inflamación a través de un tipo de célula del sistema inmunológico llamada células T reguladoras (Treg). Las investigaciones han demostrado que la interleucina-2 (IL-2) puede ayudar a controlar las células Treg y se ha demostrado que dosis bajas aumentan la cantidad y la función de las células Treg en la sangre. MIROCALS (Modifying Immune Response and OutComes in ALS) es un ensayo de fase 2 que investigó el impacto de la IL-2 en la progresión de la enfermedad y la supervivencia.

Los principales resultados del ensayo se anunciaron en 2022, lo que sugirió que la IL-2 podía tener un beneficio potencial de supervivencia para personas que viven con EMN. Desde que se anunciaron estos resultados principales, los investigadores han estado trabajando para completar el análisis completo de los datos. Se espera que los resultados completos se publiquen en 2024.

• A LA ESPERA DE RECLUTAMIENTO

EXPERTS-ALS

Investigadores del Reino Unido se han basado en la idea de utilizar la cadena ligera de neurofilamentos para identificar con rapidez fármacos prometedores mediante la creación de EXPERTS-ALS. Esta plataforma probará medicamentos en pacientes con EMN para evaluar su potencial para frenar la progresión de la enfermedad. Se espera que los tratamientos elegidos para pasar a ensayos clínicos más grandes tengan más probabilidades de mostrar beneficios y tener mayores posibilidades de éxito.

La plataforma probará tres medicamentos a la vez y, para empezar, serán medicamentos que ya están aprobados para otras enfermedades y que se sabe que son seguros. Los investigadores medirán los niveles de cadena ligera de neurofilamentos durante todo el ensayo. Si se descubre que el tratamiento reduce significativamente los niveles del biomarcador, lo que podría sugerir signos tempranos de beneficio, se dará prioridad al medicamento para realizar más pruebas. El reclutamiento de EXPERTS-ALS involucra a 11 centros de todo Reino Unido y se espera que comience en el verano de 2024.

• EN CURSO

Metformina

La metformina es un fármaco usado actualmente para controlar los niveles de azúcar en sangre en la diabetes. Ahora se está investigando como tratamiento potencial para la ENM en pacientes con la mutación en el gen C9orf72. En modelos de ratón se ha descubierto que la metformina reduce la cantidad de proteínas tóxicas producidas a causa de la mutación, las cuales se acumulan en las células nerviosas, mejorando el pronóstico de la enfermedad. La metformina actúa bloqueando la vía de la proteína quinasa R, clave para la producción de proteínas tóxicas.

Como ya se sabe que la metformina es un fármaco seguro y bien tolerado, no ha sido necesario realizar un estudio de fase 1 sobre su uso para en la ENM. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase 2 que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia del fármaco en pacientes con EMN. Este ensayo abierto en los EE. UU. está reclutando a 18 participantes con mutaciones asociadas a C9orf72 que recibirán el tratamiento durante 24 semanas.

TPN-101

Este es un estudio de fase 2 para pacientes con ELA que portan la mutación del gen C9orf72. Los pacientes recibirán el fármaco del estudio de investigación TPN-101 una vez al día por vía oral en forma de pastilla durante 24 semanas seguido de una extensión abierta.

El resultado principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad de TPN-101 por vía oral en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica/ demencia frontotemporal asociadas a mutaciones en el gen C9orf72. También se evaluarán otras medidas, como la farmacocinética del fármaco del estudio en plasma y líquido cefalorraquídeo. El efecto clínico de TPN-101 se medirá mediante la escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R). Entre los centros colaboradores se encuentran instituciones americanas y europeas, entre las que se encuentran los hospitales de Santiago de Compostela, Barcelona y Valencia.

El TPN-101 es un inhibidor de la enzima transcriptasa inversa LINE-1. Se espera averiguar si el TPN-101 puede reducir el daño en las células nerviosas y mejorar los síntomas de los pacientes con ELA. En este estudio participarán 40 pacientes con una mutación en el gen C9orf72. Los participantes serán asignados de forma aleatoria a recibir TPN-101 (60%) o un placebo (40%). Tras los primeros 6 meses de tratamiento, los pacientes que tomen el placebo podrán tomar TPN-101 durante 6 meses. La duración total de la participación de cada paciente en el estudio es de un año.

Actualmente se están llevando a cabo más ensayos. Obtenga más información sobre ellos, incluido dónde se están reclutando, cómo se cree que funciona el medicamento y las últimas actualizaciones del ensayo aquí.