ALSUntangled #80: ISRIB (Inhibidor de la Respuesta Integrada al Estrés)
Ref.: https://doi.org/10.1080/21678421.2025.2542919
El equipo de ALSUntangled, dedicado a revisar tratamientos alternativos y no aprobados para personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ha evaluado un compuesto llamado ISRIB (Inhibidor de la Respuesta Integrada al Estrés). Este informe surge a raíz de las 2.829 solicitudes recibidas para investigar ISRIB, reflejando el considerable interés en esta molécula. ISRIB es un agente que se administra por vía oral y que actúa sobre la "respuesta integrada al estrés" (ISR), un mecanismo natural de respuesta celular a diversas tensiones, como la inflamación o el incorrecto plegamiento de proteínas. En la ELA, esta respuesta parece estar sobreactivada, lo que contribuiría a la formación de "gránulos de estrés". Estos gránulos son dañinos para las neuronas y podrían desencadenar la muerte celular. ISRIB tiene la particularidad de poder reducir la formación de estos gránulos, al mismo tiempo que permite que la célula continúe con la síntesis de otras proteínas esenciales.
Los estudios preclínicos con ISRIB han mostrado resultados alentadores en tres modelos celulares de ELA. Por ejemplo, se observó que ISRIB protegió contra la muerte celular en células de leucemia humana expuestas a una proteína de repetición de dipéptido relacionada con la ELA. También prolongó la supervivencia en neuronas corticales de rata con la mutación G93A en SOD1. Además, en motoneuronas derivadas de células madre de pacientes con ELA, ISRIB mejoró ciertas anomalías electrofisiológicas. A pesar de estos hallazgos prometedores en el laboratorio, se desconoce si estos resultados se pueden generalizar a pacientes. Por estos estudios en modelos celulares, le dan una calificación preclínica de "B".
En cuanto a la experiencia en clínica, 42 pacientes españoles con ELA están documentando el uso autoadministrado de ISRIB, incluyendo las dosis, los efectos secundarios y las mejoras percibidas. Han comunicado mejoras subjetivas en aspectos como la resistencia, el rendimiento motor general, el sueño, la salivación, el habla y la estabilidad de la marcha. Sin embargo, es importante señalar que no se han registrado medidas objetivas de la progresión de la enfermedad, por lo que le han otorgado la calificación “D”.
Actualmente, no se han encontrado ensayos clínicos publicados que evalúen específicamente ISRIB en personas con ELA, por lo que su calificación en ensayos es "U" (desconocido). Es relevante mencionar que otros compuestos que actúan sobre la ISR, como ABBV-CLS-7262 y DNL343, han sido evaluados en ensayos clínicos con 6 meses de duración. Estos compuestos demostraron ser seguros y bien tolerados, pero no lograron ralentizar el deterioro general de la enfermedad en comparación con un placebo. Otro compuesto, guanabenz, probado en un ensayo de fase 2 en Italia con dosis diarias durante 6 meses, mostró que los efectos secundarios eran más frecuentes en los participantes tratados, especialmente en el grupo de dosis más alta. Curiosamente, en este estudio, los pacientes con inicio bulbar que recibieron las dosis más altas (32 o 64 mg diarios) tuvieron menos probabilidades de progresar a una etapa más avanzada de la enfermedad.
Respecto a la dosificación, los riesgos y los costes, la dosis óptima de ISRIB para la ELA es actualmente desconocida. Aunque puede cruzar la barrera hematoencefálica (lo que significa que puede llegar al cerebro y la médula espinal), existen preocupaciones sobre su baja solubilidad y cómo se absorbe en el cuerpo humano. En España, ISRIB se puede adquirir sin receta. Dado que no hay ensayos publicados en humanos, no se dispone de información detallada sobre posibles eventos adversos. Los pacientes españoles que lo han tomado solo han reportado efectos secundarios leves, como estreñimiento y dolor de cabeza. Por la ausencia de una descripción sistemática de los riesgos, este apartado también se califica como “U".
En conclusión, ISRIB ha mostrado beneficios en modelos celulares de la enfermedad. No obstante, la información disponible es insuficiente para respaldar el uso regular de ISRIB como tratamiento para la ELA en este momento. Es fundamental realizar más investigaciones, incluyendo estudios sobre su farmacocinética, para ver cómo el cuerpo procesa el medicamento, su seguridad y su eficacia en pacientes con ELA, para avanzar hacia un conocimiento más completo y tomar decisiones terapéuticas informadas.