Análisis familiar, neuropatológico y celular identifica a ARPP21 como un importante gen asociado a la esclerosis lateral amiotrófica en cohortes francesas
https://doi.org/10.1007/s00401-026-03075-6
Para avanzar en la comprensión de las causas genéticas subyacentes en la ELA, los investigadores de este trabajo analizaron una cohorte francesa compuesta por 1190 casos con esclerosis lateral amiotrófica y 50 familiares adicionales. Mediante la secuenciación del exoma completo, un método científico para descifrar las regiones del ADN que dan lugar a proteínas, el estudio examinó a pacientes sin alteraciones en los cuatro genes principales conocidos de la enfermedad (C9orf72, SOD1, TARDBP y FUS). El trabajo combinó análisis familiares, clínicos, neuropatológicos en tejidos post mortem y modelos celulares en líneas humanas y de origen murino.
Los resultados revelaron que las variantes genéticas recurrentes en el gen ARPP21, específicamente denominadas p.P529L y p.P713L, representan el factor genético hereditario poco frecuente más común en la cohorte francesa estudiada, tras excluir los genes principales. Estas variantes explican el 2,7% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar y el 0,1% de los casos esporádicos. Los análisis de penetrancia dependiente de la edad indicaron que esta alcanza aproximadamente el 45% a los 50 años, el 50% a los 60 años y aumenta de manera muy moderada en etapas posteriores de la vida. Desde el punto de vista clínico, los portadores de la variante p.P529L mostraron un inicio predominantemente espinal con una duración media de la enfermedad de 18 meses, mientras que las personas con la variante p.P713L manifestaron la condición a una edad más avanzada, con una media de 73 años y una progresión rápida cercana a un año.
El examen neuropatológico del tejido cerebral y medular de un paciente portador de la variante p.P529L demostró la presencia de la patología típica asociada a la proteína TDP-43, caracterizada por la pérdida de neuronas motoras y la aparición de inclusiones intracitoplasmáticas. Asimismo, los análisis celulares revelaron que la alteración p.P713L hace que la proteína sea proclive a agruparse, alterarse y volverse insoluble. Esta acumulación se localiza junto al marcador p62, vinculado al sistema de limpieza interna de la célula (autofagia), y reduce en un 20% la actividad metabólica celular, afectando directamente a la función mitocondrial. Aunque no se observaron alteraciones idénticas en los modelos celulares para la variante p.P529L, su asociación con la esclerosis lateral amiotrófica quedó sólidamente fundamentada.
Las conclusiones de la investigación indican que ARPP21 debe considerarse un gen causante de la enfermedad y sugieren que su incorporación rutinaria en los paneles de pruebas genéticas para las formas familiares podría mejorar el rendimiento diagnóstico. Estos hallazgos reafirman que la comunidad científica continúa progresando con paso firme en la identificación de dianas moleculares, ofreciendo un horizonte más preciso para el futuro abordaje clínico de la patología.
Estos resultados adquieren especial relevancia al sumarse a los obtenidos previamente por investigadores españoles en una cohorte de La Rioja, en un estudio apoyado en parte por FUNDELA (https://www.fundela.es/noticias/multimedia/identificacion-de-una-mutacion-patogenica-en-arpp21-en-pacientes-con-esclerosis-lateral-am/ ), que identificó la misma variante p.P529L de ARPP21 y aportó evidencias de su implicación causal en la ELA. La identificación ahora de variantes recurrentes de ARPP21 en una amplia cohorte francesa refuerza, desde una población independiente, aquellas observaciones y consolida el papel de este gen en la enfermedad.