Biogen e Ionis detienen el desarrollo de BIIB078 debido a la falta de beneficios

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Según los datos de un ensayo clínico de fase 1, Biogen e Ionis Pharmaceuticals están
interrumpiendo el desarrollo de BIIB078, su tratamiento experimental contra la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) causada por mutaciones en el gen C9orf72.
Si bien la terapia fue generalmente segura y bien tolerada en personas con ELA asociada a
mutaciones en C9orf72, no resultó en un beneficio clínico significativo en comparación con un
placebo.
El estudio de extensión (NCT04288856), el único actualmente activo en este momento, se
detendrá. Los resultados completos del desarrollo de la terapia se presentarán en una futura
reunión.
Las mutaciones en el gen C9orf72 son la causa genética más común de ELA y representan hasta el
50% de los casos de ELA familiar (aquellos en los que la enfermedad fue o es experimentada por
más de una persona de la misma familia) y hasta el 10% de los casos de ELA son casos esporádicos,
ocurridos en personas sin antecedentes familiares de ELA.
Estas mutaciones consisten en demasiadas repeticiones de seis nucleótidos, GGGGCC, en el gen
C9orf72. Cabe destacar que G significa guanina y C citosina, dos de los cuatro componentes
básicos del ADN.
Mientras que las personas sanas pueden tener hasta 30 copias de esta secuencia, los pacientes
con ELA pueden tener cientos o incluso miles de copias. Estas repeticiones excesivas derivan en
proteínas anormales que pueden formar grupos tóxicos y contribuir a la neurodegeneración.
Inicialmente desarrollado por Ionis y luego adquirido por Biogen, BIIB078 es un oligonucleótido
antisentido (del inglés ASO). Fue diseñado para suprimir la producción de formas anormales de la
proteína C9orf72 mientras conserva sus formas normales.
Los ASO son moléculas cortas fabricadas en laboratorio diseñadas para actuar sobre ARN
mensajeros (ARNm) específicos, la molécula derivada del ADN que guía la producción de
proteínas. Estos ARNm están marcados para su destrucción, lo que en última instancia limita la
generación de esa proteína.
Como tal, se esperaba que la terapia ayudara a prevenir una mayor neurodegeneración.
El ensayo de fase 1 (NCT03626012) evaluó la seguridad y tolerabilidad de BIIB078 en 106 adultos
con ELA asociada con mutaciones en C9orf72. También se evaluó la farmacocinética de la terapia
(su movimiento dentro, a través y fuera del cuerpo) y la efectividad preliminar.
Los participantes fueron reclutados en centros de América del Norte y Europa, y asignados al azar
para recibir una de las seis dosis de la terapia o un placebo equivalente, administrado
directamente en el canal espinal. Todos los regímenes incluían tres dosis de carga y dos o cinco
dosis de mantenimiento.
El objetivo principal del ensayo era evaluar la seguridad y tolerabilidad de la terapia. Los objetivos
secundarios incluyeron la farmacocinética y los cambios en las medidas validadas de discapacidad,
función pulmonar, fuerza muscular y fuerza de la lengua. Se realizaron evaluaciones periódicas
durante un máximo de 323 días, o alrededor de 10,5 meses.

Los resultados recientemente anunciados mostraron que BIIB078 fue generalmente bien tolerado,
lo que cumplió con el objetivo principal del estudio.
La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve a moderada y ocurrieron a tasas
similares en los grupos BIIB078 y placebo. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia
incluyeron caídas, dolor asociado con la inyección en el canal espinal y dolores de cabeza.
Sin embargo, BIIB078 no cumplió con ningún objetivo de eficacia secundaria y no demostró
beneficio clínico.
No se observaron diferencias consistentes entre el grupo que recibió BIIB078 y el grupo placebo
con dosis de la terapia de hasta 60 mg. Mientras tanto, los pacientes que recibieron 90 mg
mostraron una tendencia hacia una mayor disminución en los objetivos secundarios de eficacia
que los que recibieron un placebo.
Bennett dijo que BIIB078 fue diseñado para tratar de corroborar la hipótesis de que la toxicidad
relacionada con el exceso de ARN con repeticiones era la causa de los mecanismos de la
enfermedad de la ELA asociada a C9orf72. Desafortunadamente, este estudio no apoyó la
hipótesis, lo que sugiere que el mecanismo de la enfermedad es mucho más complejo.
Si bien estos resultados no respaldan un mayor desarrollo de BIIB078, sí que proporcionarán
aprendizajes valiosos que conducirán a una comprensión más profunda de esta forma de ELA.
En particular, las colaboraciones entre Biogen e Ionis han resultado en el desarrollo de otros dos
candidatos ASO en ELA: tofersen, también conocido como BIIB067, para pacientes con mutaciones
en el gen SOD1, y BIIB105, anteriormente conocido como ION541, para ELA esporádica.
En el ensayo VALOR de fase 3 anterior (NCT02623699), tofersen no logró su principal objetivo de
eficacia de ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad, pero se asoció con
algunas tendencias positivas en términos de fuerza muscular, función pulmonar y calidad de vida.
La terapia también se está evaluando en otro ensayo de fase 3 en personas con mutaciones en
SOD1 que aún no han desarrollado ELA. Ese estudio, llamado ATLAS (NCT04856982), está
reclutando activamente adultos en centros de EE.UU., Canadá, Europa, Asia, Brasil, Rusia y
Australia.
BIIB105 se está probando en un ensayo de fase 1/2 (NCT04494256) en adultos con ELA esporádica.
Si bien estos no son los resultados esperados, son claros y servirán de base para futuras
investigaciones de terapias contra la ELA. Ambas empresas siguen enfocadas en ser pioneras en
nuevos tratamientos con impacto positivo en las personas que viven con esta enfermedad.