Calidad metodológica de los ensayos clínicos en esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática

Ref.: https://doi.org/10.3233/jnd-230217

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta predominantemente a las neuronas motoras superiores e inferiores, con varios factores de riesgo genéticos y ambientales. La enfermedad es progresiva y conduce a la muerte en un plazo de 3 a 5 años tras la aparición de los síntomas. A pesar de algunos hallazgos recientes que han descubierto pistas etiológicas, las causas de la enfermedad siguen siendo en su mayoría desconocidas. Debido a la falta de biomarcadores validados y la ausencia de características clínicas patognomónicas distintivas al inicio, la etapa temprana de la enfermedad no es fácilmente discernible.

Hasta el momento se han realizado más de 200 ensayos clínicos en todo el mundo, pero no se ha encontrado ningún agente con una eficacia sustancial en la progresión de la enfermedad. Todos los medicamentos disponibles actualmente para el tratamiento de la ELA tienen efectos modestos, alargando la esperanza de vida sólo unos pocos meses, lo que convierte a la ELA en una enfermedad con una clara necesidad terapéutica no satisfecha. Sólo el riluzol (Rilutek ® ) ha sido aprobado como modificador de la enfermedad en todos los países, y algunos tratamientos adicionales como edaravona (Radicava ® ), fenilbutirato de sodio y ácido tauroursodesoxicólico (Relyvrio ® ) y tofersén (Qalsody ® ) están disponibles sólo en unos pocos países seleccionados.

Por ello, el objetivo de este estudio fue describir la calidad metodológica de todos los ensayos clínicos realizados en ELA y publicados antes del 31 de diciembre de 2022.

Los investigadores realizaron una revisión sistemática siguiendo los elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis.

Se incluyeron 213 ensayos. El 47,4% de los manuscritos describieron la evaluación de estudios preclínicos, con un efecto positivo en todos. El 67,6% de los ensayos se realizaron con un diseño de brazos paralelos, mientras que el 12,7% fueron estudios cruzados; El 77% fueron aleatorizados, mientras que en el 5,6% se utilizaron controles históricos para la comparación. El 70% de los ensayos fueron doble ciego. La inclusión de participantes permitió una capacidad vital forzada (o correspondiente capacidad vital lenta) < 50% en el 15% de los casos, entre 55-65% en el 21,6%, entre 70-80% en el 14,1% de los informes y el 49,3% de los manuscritos evaluados no proporcionaron un valor mínimo para la capacidad respiratoria en el momento de la inclusión. La duración de la enfermedad fue menor de 6 meses en 6 estudios, de 7 a 36 meses en 68, de 37 a 60 meses en 24, mientras que en 107 informes no se describió la duración de la enfermedad. La tasa de abandono fue mayor o igual al 20% en el 30,5% de los ensayos, mientras que no se informó en el 8,5%.

Consideraciones finales

La revisión muestra que se han evaluado muchas sustancias en la ELA, generalmente en ensayos de fase II, utilizando un gran número de resultados, pero sin identificar una señal suficiente de progresión en la mayoría de los casos. Aunque un tercio de los ensayos revisados ​​afirmaron ser “positivos”, solo el riluzol ha sido aprobado en Europa; en América del Norte, la FDA ha aprobado el riluzol, el fenilbutirato de sodio con taurursodiol y la edaravona, todos con una eficacia marginal. Este asombroso historial de fracasos puede atribuirse en parte a fallas en el diseño de los ensayos que pueden conducir a resultados falsos negativos y falsos positivos.

Entre los principales problemas que deben abordarse en el diseño y la realización de ensayos clínicos en ELA se incluyen el requisito de realizar estudios de toxicología animal y de seguridad de fase I, la naturaleza intensiva en recursos de los estudios de fase II y III y la siempre desafiante necesidad de equilibrar la homogeneidad de los pacientes incluidos y la validez externa. Esta y otras revisiones anteriores de ensayos clínicos para ELA identifican una serie de problemas que posiblemente contribuyan a su fracaso. Es importante que estos se tengan en cuenta en el diseño y la implementación de futuros ensayos en esta área terapéutica.

La principal limitación del presente estudio fue que se incluyó solo artículos en inglés, lo que posiblemente excluyó los ensayos relevantes en otros idiomas. También excluyó literatura como tesis, sitios web y documentos similares que pueden o no haber sido revisados ​​por pares o publicados en otro lugar, pero el análisis del sesgo de publicación permite estar bastante seguros de que la revisión fue exhaustiva.

Esta revisión tiene algunos puntos fuertes. En primer lugar, es la primera revisión que investigó la calidad metodológica de todos los ensayos clínicos realizados en ELA. En segundo lugar, la mayoría de las actividades se realizaron con doble ciego y a ciegas, lo que permitió a los autores proporcionar una evaluación final sólida. En tercer lugar, la evaluación del sesgo de publicación se realizó utilizando diferentes fuentes y con la participación del punto de contacto de cada ensayo. Los estudios futuros deberían ampliar los prometedores resultados preliminares de los estudios de fase II a fase III mediante la realización de ensayos controlados aleatorizados multicéntricos de gran tamaño que examinen el impacto de varios tratamientos durante un período más largo para ayudar a dilucidar regímenes superiores y parámetros de dosificación óptimos en esta población de pacientes vulnerables.

Es fundamental desarrollar modelos alternativos de ensayos clínicos o cualquier estrategia que permita a los investigadores avanzar hacia la medicina de precisión en una enfermedad tan heterogénea. Por ejemplo, se pueden utilizar ensayos clínicos de tipo paraguas, modelos adaptativos, pruebas de diferentes fármacos, posiblemente con múltiples subgrupos, y el uso de biomarcadores tanto para caracterizar fenotipos como para que sirvan como resultados sustitutos. También se pueden utilizar resultados compuestos, como la supervivencia sin progresión, para aumentar la potencia del estudio.