Cambios evidentes en el microbioma intestinal antes del inicio de la ELA

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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2021.1996848#.YZzxBLA3Brk.twitter
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Este estudio muestra como ratones de laboratorio con una mutación en el gen SOD1 capaces de
expresar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) experimentaron alteraciones en el microbioma
intestinal (conjunto de microorganismos del intestino), seguidas de deficiencias motoras y
defectos en el sistema nervioso entérico (el propio sistema nervioso autónomo del intestino) en
comparación con ratones sanos.
Estos cambios en el microbioma ocurrieron en etapas tempranas de la enfermedad, pero se
aliviaron cuando a los ratones se les administró butirato, una sustancia antiinflamatoria natural
producida por ciertas bacterias intestinales.
Los hallazgos sugieren que las terapias dirigidas al microbioma intestinal podrían ser beneficiosas
para los pacientes de ELA con mutaciones en SOD1.
La creciente evidencia sugiere que las personas con ELA presentan inflamación en el intestino y
cambios en la composición del microbioma intestinal, con niveles más bajos de bacterias
beneficiosas.
El tracto gastrointestinal tiene un sistema nervioso propio e independiente, conocido como
sistema nervioso entérico (SNE). No obstante, no está claro cómo se ven afectados el SNE y el
microbioma en la ELA y cómo influyen en la progresión de la enfermedad.
Investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago evaluaron los cambios en el SNE y el
microbioma en un modelo de ratón con ELA que portaba una mutación en el gen SOD1. Estos
ratones desarrollan síntomas similares a los de los pacientes con ELA a los 3 meses de edad. Se
usaron ratones sanos de la misma edad como controles.
Inicialmente se evaluaron los cambios en la movilidad intestinal cuando los ratones tenían 1, 2 y 3
meses de edad. A partir de los 2 meses de edad y antes del inicio de la ELA, los ratones con la
mutación en SOD1 tuvieron un tránsito intestinal significativamente más prolongado (tiempo que
pasa entre que los alimentos son ingeridos, viajan por el intestino y se expulsan como heces) lo
que sugiere una movilidad intestinal más lenta. Estos ratones de 2 meses de edad también tenían
músculos y fuerza de agarre más pobres.
A nivel celular, los ratones con ELA a partir de los 2 meses de edad mostraron cambios en los
marcadores de proteínas intestinales. Específicamente, se observó una reducción en la cadena
pesada de miosina del músculo liso (SMMHC), una proteína muscular, y un aumento en la proteína
ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador de daño del SNE.
Estas alteraciones se correlacionaron con un aumento en los niveles de la proteína SOD1 mutada
en los intestinos de los animales.
En un estudio anterior, los investigadores encontraron que el butirato, una sustancia natural
producida por bacterias intestinales beneficiosas, mejoró la salud intestinal, retrasó la aparición de
los síntomas del movimiento intestinal y aumentó la vida útil en modelos de ratones con ELA.
Los animales que recibieron butirato en este estudio también mostraron una mejor función
motora y marcadores de proteínas intestinales en relación con los animales no tratados. El

butirato aumentó los niveles de proteína SMMHC y redujo los de GFAP, y disminuyó la agregación
de SOD1 en el intestino de los animales.
Se sabe que las bacterias productoras de butirato desempeñan un papel importante en el control
de los procesos inflamatorios intestinales y la maduración del sistema inmunitario.
Los animales que recibieron antibióticos, que se sabe que cambian la composición del microbioma
intestinal, en su agua de bebida también obtuvieron mejores resultados en las pruebas de función
motora y niveles más saludables de marcadores musculares y SNE que los ratones no tratados.
Estos hallazgos sugieren que la función y el microbioma intestinal alterados se correlacionan con la
actividad del músculo esquelético y la función de la neurona motora en la ELA.
Para evaluar su relevancia en pacientes, los investigadores utilizaron organoides humanos del
colon: "mini" colones derivados de células madre que imitan el tejido humano in vitro en
experimentos de laboratorio. Los organoides habían sido manipulados para portar la misma
mutación SOD1.
Los resultados mostraron que las heces de los ratones con ELA promovieron la agregación de
SOD1 en estos organoides, mientras que las heces de los animales sanos no lo hicieron.
Estos hallazgos muestran diferencias en el microbioma de los ratones con ELA y de control, con un
enriquecimiento significativo de bacterias con un papel en la inflamación (Enterohabdus Muris),
así como en bacterias relacionadas con la autoinmunidad (Clostridium sp. ASF502) evidente entre
estos dos grupos de animales.
Los cambios en el microbioma de los ratones con ELA se rescataron con butirato, lo que sugiere
que los beneficios del butirato observados en el retraso de la progresión de la ELA en este modelo
de ratón podrían estar mediados por la forma en que afecta al microbioma.
Este estudio proporciona información sobre los fundamentos de la estructura/función
neuromuscular intestinal y el microbioma en la ELA, lo que abre la puerta para el uso de
biomarcadores microbianos para el diagnóstico y manipulación del microbioma intestinal como
tratamiento.