Caracterización genética de ATXN2 en la esclerosis lateral amiotrófica en Australia
Ref.: https://doi.org/10.1016/j.dscb.2025.100301
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa compleja que provoca el deterioro progresivo de las neuronas motoras, lo que se traduce en déficits motores que culminan con en el fallecimiento. Aunque aproximadamente el 90% de los casos se clasifican como esporádicos, cerca del 10% tienen un historial familiar (ELA familiar). La duración de la ELA es muy variable, oscilando típicamente entre dos y cinco años desde el diagnóstico, aunque algunos pacientes han vivido con la enfermedad por más de 20 años, mientras que otros sucumben a los pocos meses del diagnóstico.
El estudio de los factores genéticos es esencial para comprender la enfermedad, ya que las mutaciones genéticas representan la única causa conocida, explicando cerca de dos tercios de los casos familiares y el 10% de los casos esporádicos de ascendencia europea. La investigación reciente se ha centrado en el gen ATXN2, que contiene una sección de repeticiones, la cual codifica un segmento proteico conocido como tracto de poliglutamina. Si bien las expansiones muy largas de este segmento están asociadas con otra enfermedad neurodegenerativa (ataxia espinocerebelosa tipo 2, o SCA2), las expansiones de longitud intermedia en ATXN2 han sido identificadas como un factor de riesgo y un modificador del curso clínico de la ELA.
En una exhaustiva evaluación de una cohorte australiana que incluyó 821 casos de ELA, se buscó determinar la contribución genética de ATXN2 a la enfermedad. Se estableció que las expansiones intermedias son aquellas con una longitud de 30 a 33 repeticiones. El análisis demostró que estas expansiones intermedias fueron significativamente más comunes en los casos de ELA (1.95% de los casos) en comparación con los individuos control sanos (0.42%). Este hallazgo fue notablemente más notable en los casos de ELA familiar (4.30%) que en los casos esporádicos (1.65%). Esto sugiere que la expansión de ATXN2 confiere un factor de riesgo relativamente potente, alineándose con la hipótesis de que la ELA a menudo es el resultado de múltiples factores genéticos actuando en conjunto.
Respecto a las características clínicas de la enfermedad, estas expansiones intermedias, no mostraron una asociación con la edad o el sitio de inicio de la ELA. No obstante, al analizar las repeticiones intermedias más grandes, específicamente las de 32 a 33 repeticiones, se encontró una asociación significativa con una duración de la enfermedad más corta. Los casos con estas expansiones más largas tuvieron una duración media de la enfermedad de 27.35 meses, en contraste con los casos con repeticiones en el rango normal, cuya duración media fue de 35.47 meses. Este hallazgo subraya que el tamaño exacto de la expansión puede influir en la progresión de la enfermedad.
Es importante destacar que todas las expansiones intermedias detectadas en los pacientes con ELA contenían al menos una interrupción de codón. Aunque estas interrupciones no cambian la composición de la proteína, sí afectan la estructura del ácido ribonucleico mensajero (mRNA), el cual se cree que modifica la contribución del gen a la enfermedad. La investigación funcional respalda que ATXN2 actúa como un modificador, interactuando y modulando la toxicidad de otras proteínas implicadas en la ELA, como TDP-43.
A pesar de que un ensayo clínico inicial dirigido a reducir ATXN2 no logró mejorar las medidas funcionales de la ELA, la evidencia de que la reducción de ATXN2 mejora la supervivencia y la función motora en modelos de ratón para la enfermedad mantiene a este gen como un objetivo terapéutico potencial.
El objetivo de continuar investigando a fondo el papel de ATXN2, incluyendo el análisis detallado de sus repeticiones e interrupciones, es crucial para obtener la información necesaria para desarrollar tratamientos efectivos que puedan aplicarse a través de un enfoque de medicina personalizada para la ELA en el futuro.