Comunicado de la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA /EMN sobre AMX0035

11/07/2021 19:42:33

En 2013 la empresa Amylyx Pharmaceuticals Inc. comenzó a evaluar un producto combinado llamado AMX0035 como posible tratamiento para la ELA y otros trastornos neurodegenerativos.

AMX0035 es un fármaco administrado por vía oral que combina dos compuestos llamados fenilbutirato de sodio (PB) y ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA).

AMX0035 se probó en un ensayo clínico de fase 2/3 llamado CENTAUR, con 137 participantes reclutados en 25 centros de los Estados Unidos a través del Northeast ALS Consortium (NEALS). El ensayo fue aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, la duración fue de 24 semanas durante las cuales se evaluó su seguridad y cualquier efecto del medicamento en la progresión de la enfermedad.

El ensayo clínico contó con el apoyo financiero de varias organizaciones clave en el campo ELA/EMN, incluida la ALS Association , ALS Finding a Cure y el Northeast ALS Consortium (NEALS).

Los resultados del ensayo se publicaron en The New England Journal of Medicine (pinche aquí para visualizarlos).

Por otra parte, un comunicado de prensa definió los hallazgos clave de la publicación:

• Los pacientes conservaron la función durante más tiempo con AMX0035 frente a los que recibieron placebo; el estudio logró su resultado principal de un cambio en la Escala de calificación funcional revisada de ELA (ALSFRS-R).

• AMX0035 es la primera terapia en investigación que demuestra un beneficio estadísticamente significativo en este resultado primario pre-especificado en personas con ELA desde la terapia aprobada con edaravone.

• AMX0035 mostró beneficios numéricos en resultados secundarios como la medida de fuerza muscular, respiración y hospitalizaciones.

• AMX0035 fue generalmente bien tolerado con tasas similares a las de los eventos adversos registrados en los grupos de AMX0035 y placebo.

La publicación indica además que los efectos observados se sumaban a los ya ejercidos por el uso de riluzol y edaravone, no obstante, se requieren estudios adicionales para una mejor comprensión de este valor aditivo. Si bien el tratamiento se consideró razonablemente seguro y tolerable, la publicación también destaca que los eventos adversos gastrointestinales tempranos fueron notables y necesitarán monitorización en el futuro.

Otro artículo académico sobre este ensayo esboza un enfoque cauteloso a la hora de interpretar los datos, al mismo tiempo reconoce que estos resultados son realmente prometedores. Los puntos clave del artículo son los siguientes:

• Prueba multicéntrica bien diseñada con "datos preliminares tentadores".

• El ensayo se optimizó para personas con una progresión más rápida de la enfermedad, lo que dificulta su interpretación para la población en general de pacientes con ELA/EMN.

• Los resultados secundarios no se ajustaron de manera convincente con el efecto en la escala ALSFRS-R.

• Recomendación de realizar un ensayo confirmatorio de fase 3 con criterios de elegibilidad más amplios.

A todos los participantes del ensayo también se les brindó la oportunidad de inscribirse en una extensión de etiqueta abierta donde recibirían AMX0035. Los datos de este estudio de extensión se publicaron en octubre de 2020 en la revista Muscle & Nerve y demostraron que los individuos tratados inicialmente con AMX0035 vivieron un promedio de 6,5 meses más que los que recibieron originalmente placebo. Este estudio de supervivencia refuerza los datos generales. Sin embargo, actualmente se desconoce cómo estos datos de supervivencia adicionales afectarán a los próximos pasos de la farmacéutica o a la opinión de los expertos sobre si se justifica un ensayo clínico confirmatorio.

El 9 de marzo de 2021, Amylyx emitió una declaración en la que ponía de manifiesto la intención de solicitar la aprobación regulatoria a Health Canada y explorar las opciones de acceso temprano en colaboración con la Red de Investigación de ELA en Canadá (CALS). La solicitud se presentó el pasado 14 de junio.

Los planes en otras regiones aún no se han comunicado, pero el Consejo Científico Asesor (CCA) actualizará este documento a medida que la información esté disponible.

El 14 de abril de 2021, Amylyx publicó una actualización regulatoria global donde mostraba la intención de enviar una Solicitud de autorización de marketing para AMX0035 a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para finales de año. Por otro lado, para cumplir con la solicitud de la FDA donde le requerían datos adicionales controlados con placebo, Amylyx iniciará un ensayo clínico de fase 3 en Europa y Estados Unidos en el tercer trimestre de 2021. Amylyx también anunció su intención de valorar el mejor camino a seguir con AMX0035 en otros organismos de todo el mundo con más información que se facilitará cuando esté disponible.

El 12 de mayo de 2021, Amylyx anunció un próximo ensayo clínico de fase 3 aleatorizado controlado con placebo de 48 semanas llamado PHOENIX. Se espera inscribir a 600 participantes en 55 centros en el primer esfuerzo de colaboración entre TRICALS (Europa) y NEALS (EE.UU). La medida de resultado primaria será una evaluación conjunta de la puntuación ALSFRS-R y la supervivencia, también conocida como Evaluación combinada de función y supervivencia. Las medidas de resultado secundarias incluirán la capacidad vital lenta medida tanto en la clínica como de forma remota, así como los resultados informados por el paciente y otros.

Información adicional

a) Ensayo clínico TUDCA

Uno de los compuestos de AMX0035, TUDCA, también se encuentra en un ensayo clínico de fase 3 con 440 participantes en 9 centros en Europa apoyados por la iniciativa TRICALS. En este ensayo, se probará el compuesto durante 18 meses con una dosificación oral dos veces al día.

En 2016, se publicó un pequeño ensayo clínico italiano de fase 2 donde se ponían de manifiesto los potenciales beneficios de TUDCA en la progresión de la enfermedad durante 54 semanas.

b) Ensayo clínico de fenilbutirato de sodio

El consorcio NEALS evaluó el fenilbutirato de sodio en un pequeño ensayo clínico y publicó los datos en 2009. Se consideró seguro y tolerable, pero el ensayo no fue diseñado para determinar su efecto sobre la progresión de la enfermedad.

Ambos compuestos han demostrado cierto éxito en la modificación del curso de la enfermedad en modelos animales preclínicos.

Precaución con la automedicación

El fenilbutirato de sodio está disponible en algunos países con receta médica, aprobado para tratar trastornos del ciclo de la urea. TUDCA está ampliamente disponible sin receta en muchos formatos y como parte de varios suplementos.

Se desconoce si tomarlos por separado tiene el mismo efecto que AMX0035 o si es la combinación la que mejora el efecto. Además, desconocemos cuál es la pureza o el nivel del compuesto activo de cualquier fuente de TUDCA y fenilbutirato de sodio de venta libre.

Recomendación

Por todo ello, siguiendo las directrices del Consejo Científico Asesor, la Alianza presenta esta información como un conjunto prometedor de resultados revisados por pares obtenidos en un ensayo clínico bien diseñado, sin embargo, queda mucho por aprender sobre los efectos de AMX0035 en la ELA/EMN.

Los autores del ensayo señalan que estos hallazgos deberán ser confirmados en ensayos cada vez más extensos y el CCA fomenta un enfoque que equilibre el rigor científico crítico con la empatía por la urgente necesidad de tener terapias seguras y efectivas para los pacientes con ELA/EMN.

El CCA alienta a cualquier organización miembro a comunicarse directamente con la empresa para averiguar si existe algún proyecto en su país. El CCA continuará manteniendo informada a la Alianza ante cualquier información a medida que se conozca.

Con respecto a los regímenes de autotratamiento, el CCA recomienda encarecidamente a los pacientes que hablen con su médico antes de llevarlo a la práctica. Estos resultados tan prometedores solo están referidos a una concentración y pureza de fenilbutirato de sodio y TUDCA testados en AMX0035.