Comunicado de la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN

Octubre de 2021
https://www.als-mnd.org/support-for-pals-cals/drugs-in-clinical-trial/biogen-tofersen/

Biogen - Oligonucleótido antisentido SOD1 (BIIB067 - Tofersen)
Las empresas farmacéuticas Biogen e Ionis Pharmaceuticals se asociaron para impulsar la
terapia denominada “oligonucleótidos antisentido (ASO)”. Esta terapia se basa en el uso de
moléculas capaces de bloquear la expresión de un gen/proteína diana específico.
El primer objetivo de esta terapia contra la ELA ha sido el gen superóxido dismutasa 1 (SOD1),
primer gen relacionado con la ELA descubierto en 1993. Un pequeño cambio en la composición
del gen SOD1 conduce a la producción de una proteína SOD1 anormal. A lo largo de los años,
se determinó que esta proteína anormal causaba ELA, no al perder su función protectora
normal, sino al volverse tóxica para las neuronas motoras. Por ello, se sugirió el bloqueo de la
producción de SOD1 mediante ASO como un objetivo de tratamiento lógico.
Se ha realizado un ensayo clínico de fase 1 con tofersen (nombre comercial para el ASO de
SOD1) con 50 participantes en 17 centros en los Estados Unidos, Europa y Canadá con el
objetivo de evaluar su seguridad, su tolerabilidad y comprender cómo actúa dentro del cuerpo
humano. El estudio mostró que además de estos objetivos, se cumplió de manera significativa
otra medida secundaria de reducción de los niveles de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo
(LCR).
Además, hubo una tendencia hacia la desaceleración de la progresión de la ELA en tres
parámetros, incluido el deterioro funcional, la función respiratoria y la fuerza muscular. Esto
significaba que el tratamiento parecía ser muy eficaz para ralentizar la pérdida de estas tres
medidas, no obstante, el número de participantes fue demasiado bajo para sacar conclusiones
con certeza estadística.
En abril de 2021, Biogen anunció la intención de ofrecer una primera etapa de acceso de uso
compasivo a un subconjunto de pacientes con mutaciones en el gen SOD1 con una progresión
más rápida de la enfermedad. Este programa comenzó en julio de 2021. La segunda etapa,
destinada a brindar acceso a la población en general de pacientes con mutaciones en SOD1,
sería impulsada por los resultados del estudio de la fase 3 sobre seguridad y eficacia, sin
necesidad de realizar estudios adicionales.
El 17 de octubre de 2021, una presentación y un comunicado de prensa describieron los
resultados del estudio VALOR de fase 3 indicando que si bien tofersen no demostró
significación estadística en la medida primaria de progresión de la enfermedad medida por la
escala ALSFRS-R, múltiples medidas secundarias y exploratorias de la función motora, la
función respiratoria, la fuerza muscular y la calidad de vida sugirieron un potencial efecto
positivo.
La reducción de los niveles de SOD1 daba como resultado una disminución estadísticamente
significativa de los niveles de las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) en el LCR, lo que
indicaba una mejora en la salud neuronal. Sin embargo, sería necesario un mayor análisis de
los datos del ensayo por parte de la comunidad científica y médica para comprender mejor
estos resultados y cómo se correlacionan con el potencial efecto clínicamente significativo en
los pacientes con mutaciones en el gen SOD1.

Biogen también anunció su intención de continuar reclutando gente, indicando la posibilidad
de revisión del programa o su abandono si no se establece un camino claro a seguir para
tofersen o si se requieren pruebas adicionales.
Biogen también ha iniciado el estudio ATLAS en 2021 para determinar si el tratamiento
aplicado en pacientes presintomáticos con mutaciones en SOD1 podría ser más eficaz. Dado
que las personas con mutaciones de SOD1 pueden reconocerse como en riesgo de desarrollar
ELA mediante pruebas genéticas antes de la aparición de los síntomas, tofersen representa
una gran oportunidad para determinar si el tratamiento en personas presintomáticas podría
proporcionar un efecto más sólido sobre la progresión de la enfermedad.
La intervención temprana se ha considerado durante mucho tiempo como una estrategia
óptima en la ELA/EMN, aunque nunca se ha probado clínicamente. La capacidad de iniciar
tratamientos experimentales y probados antes del inicio de los síntomas clínicos es un hito que
requiere un indicador biológico (biomarcador) de la activación de los procesos patológicos
subyacentes.
En los últimos años, la gran cantidad de información generada gracias a la investigación, ha
postulado a la proteína denominada “cadena ligera del neurofilamento (NfL)” como un
biomarcador sanguíneo potencial para indicar que se ha producido un daño en el sistema
nervioso. Si bien esto no es específico para la ELA, cuando se combina con mutaciones
genéticas conocidas que causan la enfermedad, puede brindar una oportunidad para visualizar
el desencadenamiento preclínico de los procesos de ELA/EMN.
El ensayo clínico ATLAS estudiará aproximadamente a 150 personas con mutaciones de SOD1
que suelen estar asociadas con una progresión rápida de la enfermedad. Los niveles de Nfl de
los participantes serán evaluados mensualmente y cuando haya un aumento por encima de un
umbral establecido, se los inscribirá en la parte del estudio en la que serán asignados al azar
con tofersen o un placebo. Por otro lado, cualquier participante que desarrolle síntomas
clínicos de ELA/MND, será trasladado a una porción de estudio de etiqueta abierta donde
recibirá tofersen. Esto asegurará que ningún participante que haya sido diagnosticado por un
médico de ELA sea tratado con placebo.
Como novedad, se tomará como medida primaria de evaluación la proporción de participantes
que desarrollen síntomas clínicos de ELA tras el año de la aleatorización. Dado que los
participantes tendrán mutaciones en SOD1 asociadas con una progresión rápida, si un número
significativo no presenta síntomas clínicos después de un año, sugeriría que tofersen puede
retrasar el proceso de la enfermedad. Los participantes recibirán tratamiento durante un
máximo de dos años como parte del estudio.
Futuros ensayos clínicos presintomáticos
Se espera que el ensayo ATLAS allane el camino para futuros ensayos presintomáticos. En caso
de que se demuestre que las terapias son efectivas para otras mutaciones genéticas conocidas,
estos estudios presintomáticos pueden guiar hacia el siguiente paso y habremos aprendido de
ATLAS acerca de la efectividad del uso de NfL como biomarcador de inicio en ensayos.

Para aquellos casos en los que no existe una mutación identificable, los investigadores deberán
determinar biomarcadores adicionales que permitan diferenciar entre daños en el sistema
nervioso asociados a la ELA con los de otras patologías. A día de hoy, no existen estos criterios,
pero se está realizando un gran esfuerzo en laboratorios de todo el mundo.
Biogen e Ionis están colaborando actualmente en otros dos ensayos clínicos de
oligonucleótidos antisentido. Uno apunta a la mutación genética más común en la ELA,
asociada al gen C9ORF72, y ya está reclutando en la fase 1 en varios centros multinacionales.
Las mutaciones C9ORF72 son la alteración genética más común en la ELA hereditaria / familiar,
pero también se encuentran en aproximadamente el 5-10% de los casos esporádicos. El otro
apuntará a un gen que codifica una proteína llamada ataxina-2 y tendrá como objetivo tratar a
ciertas personas con ELA esporádica. Se prevé que esta estrategia se utilizará para tratar
mutaciones en otros genes en los próximos años.

Recomendación
Una discusión más detallada sobre los datos del ensayo VALOR en los próximos días ayudará
a establecer una mejor comprensión de lo que se puede concluir, y esta nota informativa se
actualizará a medida que se aclare.
Biogen debe explorar cualquier opción que pueda brindar acceso a las personas que viven
con ELA asociada a mutaciones en SOD1 y puedan beneficiarse del tofersen, según lo
indicado por el análisis detallado de los datos presentados hasta la fecha. Continuar con el
ensayo ATLAS presintomático es un paso importante en la evaluación de tofersen para estos
pacientes y representa un hito para todos los ensayos futuros de ELA.