Déficits bioenergéticos mitocondriales en las neuronas motoras causan una homeostasis axonal disfuncional

20/01/2021 12:41:47

Ref.: https://www.heraldscotland.com/news/19012651.breakthrough-discovery-reveals-way-reversing-motor-neurone-disease-damage/

https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-020-02252-5

La disfunción axonal es un evento común en los trastornos neurodegenerativos, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde el tipo de célula afectada, la neurona motora (MN), puede tener un axón que se extiende hasta un metro de largo. Estas prolongaciones son las encargadas de conectar y enviar impulsos eléctricos desde las células nerviosas al músculo.

El mantenimiento de la función axonal es un proceso que requiere mucha energía, lo que plantea la cuestión de si la energía celular de la MN se ve perturbada en la ELA y si su recuperación promovería el rescate del axón.

Para abordar esta cuestión, investigadores de la Universidad de Edimburgo, han llevado a cabo un rastreo celular y molecular de múltiples líneas de células madre pluripotentes inducidas y muestras de autopsias derivadas de pacientes que albergan la mutación causante de ELA más común, C9orf72. Usando controles, mostraron que las MN con mutaciones en C9orf72 tenían axones más cortos, un transporte de mitocondrias alterado a través de los mismos y una función bioenergética mitocondrial anormal.

Mediante la técnica de secuenciación del ARN se reveló una expresión disminuida de aquellos genes implicados en la cadena de transporte de electrones de las MN con la mutación. Es gracias a esta cadena de transporte como las mitocondrias son capaces de producir energía para la célula.

El número de copias de ADN mitocondrial no se alteró, tanto in vitro como en tejido post-mortem humano.

La manipulación genética de la biogénesis mitocondrial de estas MN corrigió el déficit bioenergético y también rescató la longitud axonal y los fenotipos de transporte.

El equipo cree que podría reproducir el mismo resultado en pacientes mediante el uso de un fármaco existente. Un candidato prometedor podría ser un medicamento para la diabetes que ya tiene licencia y se sabe que aumenta la actividad mitocondrial, pero los investigadores examinarán cientos de miles de compuestos potenciales antes de recomendar uno para ensayos clínicos en humanos.

La iniciativa, dirigida por la Universidad de Edimburgo y el Centro Euan MacDonald, consiste en un ensayo clínico adaptativo que reúne a cientos de pacientes con enfermedad de la motoneurona (EMN) en todo el Reino Unido y permitiría probar múltiples tratamientos posibles a la vez.

Esto significaría que tan pronto como los investigadores identificasen un fármaco que produzca el impulso mitocondrial que están buscando, se podría trasladar directamente en ensayos clínicos a gran escala, un proceso que normalmente puede llevar de 10 a 15 años.

En conjunto, estos datos muestran que la pérdida de la función mitocondrial es un mediador clave de la disfunción axonal en los casos de ELA asociados a mutaciones en C9orf72, y que impulsar la capacidad bioenergética de las MN sería suficiente para restaurar la homeostasis axonal, abriendo nuevas estrategias terapéuticas potenciales para la ELA dirigidas a la función mitocondrial.

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