Desregulación del transporte de colesterol muscular en la esclerosis lateral amiotrófica
Ref.: https://doi.org/10.1093/brain/awae270
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta a las neuronas motoras y tiene una esperanza de vida media de 3 a 5 años. El metabolismo alterado es una característica clave de la ELA que influye fuertemente en el pronóstico, con un aumento en el gasto energético de todo el cuerpo y cambios en el metabolismo del músculo esquelético, incluida una mayor dependencia de la oxidación de grasas. La dislipidemia (alteración de los niveles de grasa en sangre) se ha descrito en la ELA como parte de esta desregulación metabólica, pero su papel en la fisiopatología de la enfermedad sigue siendo controvertido. Entre los lípidos, el colesterol es de particular interés como componente vital de las membranas celulares, desempeñando un papel clave en la transducción de señales y la función mitocondrial en el músculo. El objetivo de este estudio fue investigar si la disfunción motora en la ELA podría estar asociada con la desregulación del metabolismo del colesterol muscular.
Los autores determinaron el contenido de colesterol y analizaron la expresión de determinantes clave en la vía del metabolismo del colesterol en biopsias musculares de trece pacientes con ELA y diez portadores asintomáticos de mutaciones genéticas de ELA en comparación con dieciséis controles. Utilizando miotubos primarios (precursores de las fibras musculares) de control humano, investigaron la posible contribución de la alteración del colesterol a la dependencia de los ácidos grasos mitocondriales.
Descubrieron que el colesterol se acumula en el músculo esquelético de los pacientes con ELA y que la sobrecarga de colesterol se correlaciona significativamente con la gravedad de la enfermedad evaluada mediante la Escala de Calificación Funcional de ELA Revisada (ALSFRS-R). Estos defectos están asociados con la sobreexpresión de los genes de los transportadores de colesterol NPC1 y NPC2, que son necesarios para la transferencia de colesterol desde los endosomas tardíos/lisosomas a las membranas celulares. En particular, se pudo detectar un aumento significativo en los niveles de ARNm de NPC2 en muestras musculares de los portadores asintomáticos, mucho antes del inicio de la enfermedad. Observaron que el colesterol no esterificado se acumulaba en el compartimento lisosomal de muestras musculares de pacientes, lo que sugiere una disfunción del sistema NPC1/2.
En consecuencia, la inhibición experimental de NPC1 o la alteración del pH lisosomal en miotubos primarios humanos fue suficiente para inducir la sobreexpresión del ARNm de NPC1 y NPC2. Finalmente, la inhibición aguda de NPC1 en miotubos de control humanos indujo un cambio hacia un uso preferencial de ácidos grasos, reproduciendo así el defecto metabólico característico del músculo con ELA.
Los investigadores concluyen que la homeostasis del colesterol está desregulada en el músculo con ELA desde la etapa presintomática. Por ello, abordar la disfunción de NPC1/2 puede ser una nueva estrategia terapéutica para la ELA capaz de restaurar el metabolismo energético muscular y ralentizar la progresión de los síntomas motores.