Dos estudios dan un paso clave para desentrañar la raíz genética de la ELA

Ref.: https://www.statnews.com/2022/02/23/scientists-take-key-step-toward-unraveling-the-
genetic-roots-of-als-in-a-pair-of-studies/
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04424-7
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04436-3
En la mayoría de los casos de pacientes con ELA se observa acúmulos de proteínas clave fuera
de su sitio habitual en el núcleo, este suceso y sus efectos han sido durante mucho tiempo un
tema de interés para la comunidad científica. Ahora, un par de estudios publicados la semana
pasada ayudan a desentrañar el misterio.
Los investigadores descubrieron que los defectos en una molécula que procesa y prepara el ARN
hacen que las células produzcan versiones defectuosas de UNC13A, una proteína que influye en
la forma en que las neuronas se envían señales entre sí. Las variantes genéticas en UNC13A
asociadas con la ELA exacerban el problema, ya que los pacientes con más copias de estas
variantes tienden a tener niveles más altos de proteína defectuosa y tiempos de supervivencia
más cortos.
Los equipos dirigidos por científicos de Stanford y el “University College London" hicieron
esencialmente el mismo descubrimiento al mismo tiempo, y ambos informes se publicaron
simultáneamente en la revista “Nature”. Sus hallazgos sugieren que corregir la producción de
proteínas en pacientes con ELA podría ser una estrategia de tratamiento útil, aunque los
investigadores primero deberán determinar la cantidad de proteínas a abordar y la mejor manera
de hacerlo.
Actualmente no existe una cura para la esclerosis lateral amiotrófica. En la ELA, las neuronas de
cerebro y la médula espinal encargadas del control de las extremidades, entre otros, dejan de
funcionar y mueren. Esto provoca dificultades en el paciente para moverse. Con el tiempo, los
músculos que intervienen en la respiración también fallan. La mayoría de los pacientes fallecen
debido a una insuficiencia respiratoria a los 2-5 años tras el diagnóstico.
En casi todos los pacientes, las neuronas en el cerebro y la médula espinal presentan un rasgo
muy característico de la enfermedad: acúmulos de proteínas.
Esa proteína, TDP-43, se adhiere al ARN mensajero y regula qué partes del código genético se
utilizan para la producción de proteínas. Se puede pensar en este paso como la edición de un
texto; mantener un párrafo y eliminar otro, para que la historia sea diferente. Lo mismo ocurre con
las proteínas, con el llamado empalme alternativo que produce múltiples versiones de una
proteína, cada una de las cuales se comporta de manera ligeramente diferente.
El equipo de Stanford, que ha pasado 15 años estudiando TDP-43, buscó ejemplos de errores de
empalme relacionados con la ELA que pudiesen desempeñar un papel clave en la enfermedad.
Los investigadores ya habían encontrado uno de esos ejemplos y, en el estudio reciente, el grupo
analizó los datos disponibles públicamente en busca de otros.
Encontraron 66 genes que se empalmaban de manera diferente en pacientes con ELA. Uno de
ellos, UNC13A, inmediatamente llamó la atención de los científicos. Eso se debe a que la
proteína, que regula la forma en que las neuronas se envían señales químicas entre sí, se había
relacionado con la ELA en estudios genéticos anteriores. Los autores encontraron que el ARN de
UNC13A en pacientes con ELA incluía un tramo adicional de secuencia genética. Esta secuencia
solo apareció en células a las que les faltaba TDP-43 en su núcleo, lo que sugiere que la proteína
normalmente ayuda a cortar esta región.
Los errores de empalme fueron aún más frecuentes entre los pacientes con variantes genéticas
de UNC13A asociadas con un mayor riesgo de ELA. Los investigadores descubrieron que estas
variantes no se encontraban en cualquier parte aleatoria de UNC13A: estaban en el sitio del error

o cerca de él. Los pacientes con dos copias de las variantes morían más rápidamente después del
diagnóstico que los que tenían una o ninguna.
Mientras tanto, un grupo del “University College London” estaba haciendo casi exactamente el
mismo descubrimiento. Una vez que los dos equipos se enteraron del progreso del otro, llegaron a
un pacto poco ortodoxo: cargaron sus documentos en el servidor de preimpresión bioRxiv, lo que
significa que aún no habían sido revisados ​​por pares, exactamente al mismo tiempo antes de
enviarlos a Nature, donde continuaron coordinándose.
"Desafortunadamente, se pone demasiado énfasis en ser el primero en publicar los resultados y,
por lo tanto, inicialmente, saber que otro equipo estaba trabajando en los mismos resultados
causó cierta ansiedad", dijo Pietro Fratta, autor principal del estudio del grupo del Reino Unido. “La
verdad es que es realmente emocionante que ambos hayamos llegado a las mismas
conclusiones, y esto realmente respalda la ciencia subyacente”.
Los investigadores ahora están explorando ccómo pueden convertir su descubrimiento en un
tratamiento contra la ELA. Una forma de hacerlo podría ser con un fragmento corto de código
genético que se una al ARN mensajero y prevenga o corrija los defectos de empalme de UNC13A.
Esa es la idea detrás de Spinraza, un fármaco de gran éxito para la atrofia muscular espinal, una
enfermedad neuromuscular debilitante.
Pero no está claro si centrarse solo en UNC13A ayudaría o si los investigadores tendrían que
apuntar a una mayor cantidad de errores de empalme.
Aún así, los estudios están generando esperanzas entre los expertos en ELA que enfatizan que se
necesitan con urgencia tratamientos aprobados y efectivos para la enfermedad. La Administración
de Alimentos y Medicamentos americana (FDA) está revisando actualmente una solicitud de
medicamento de Amylyx Pharmaceuticals, pero no hay garantía de que se apruebe el tratamiento.
Por otro lado, BrainStorm Cell Therapeutics aún tiene que solicitar la aprobación de su
medicamento contra la ELA después de que la FDA expresara su preocupación el año pasado
sobre los resultados de los ensayos clínicos de la compañía.
Este estudio abre una nueva perspectiva sobre la enfermedad, sirviendo como un buen punto de
referencia para comenzar a pensar mucho más seriamente en el empalme y tratar sus efectos
derivados.