El análisis genético integrativo arroja luz sobre la heredabilidad de la ELA e identifica genes de riesgo

Ref.: https://www.nature.com/articles/s41467-022-35724-1  La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tiene una heredabilidad importante, en parte compartida con la demencia frontotemporal (DFT). Los investigadores muestran que esta heredabilidad se enriquece en variantes de puntos de empalme y en sitios de unión de 6 proteínas de unión a ARN, incluidas TDP-43 y FUS.
Un estudio de asociación amplia del transcriptoma (TWAS) identificó 6 loci asociados con la ELA, entre ellos el gen NUP50. Este gen codifica la proteína nucleoporina 50, clave en la formación del complejo de poros nucleares y el transporte de sustancias entre el citoplasma y el núcleo.
Independientemente, las variantes raras en NUP50 se asociaron con el riesgo de padecer ELA (P = 3.71.10−03; razón de probabilidad = 3,29; IC del 95%, 1,37 a 7,87) en una cohorte de 9390 pacientes con ELA/DFT y 4594 controles. Las células de un paciente que portaba una mutación de cambio del marco de lectura en NUP50 (inserción o deleción de bases de ADN) mostraron un nivel reducido de la proteína. Esta pérdida de NUP50 provocó la muerte de las neuronas cultivadas y defectos motores en modelos animales de la enfermedad.
Por lo tanto, este estudio identifica alteraciones en el empalme de las neuronas como críticas en la ELA y proporciona evidencia genética que vincula los defectos -del poro nuclear con la ELA.