El candidato a terapia génica de la ELA KLTO-202 obtiene la designación de medicamento huérfano
Ref.: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.02.030.
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-4510655/v1
KLTO-202, una innovadora terapia génica contra la ELA desarrollada en la Universitat Autònoma de Barcelona, ha recibido la designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos. Esta distinción valida el potencial del tratamiento y acelera el camino para que pueda llegar a los pacientes, ofreciendo ventajas como siete años de exclusividad de mercado en Estados Unidos y beneficios fiscales para los ensayos clínicos.
La base de la terapia reside en el uso de un tipo de virus modificado (virus adenoasociado o AAV), diseñado para transportar y expresar una forma específica de la proteína Klotho, denominada isoforma secretada de Klotho (s-KL). La s-KL es conocida por sus potente capacidad neuroregeneradora, antioxidante y antiinflamatoria. Lo particular de este enfoque es que el virus está diseñado para dirigir su actividad de forma precisa a las uniones neuromusculares (unión de la célula nerviosa y el músculo), puntos cruciales para el movimiento y gravemente afectadas en la ELA.
Hasta el momento, los resultados de los estudios preclínicos realizados en modelos de ratón han logrado retrasar el inicio de la enfermedad, preservar la función neuromuscular y prolongar la supervivencia en estos modelos. Se observó una mejora general en el estado físico de los ratones tratados, incluyendo un mejor rendimiento en pruebas de coordinación y fuerza. Además, el número de neuronas motoras en la médula espinal en la zona lumbar fue significativamente mayor en los animales tratados (13.7 ± 1.5 neuronas por sección) frente a los no tratados (8.6 ± 0.7). Paralelamente, se observó un mantenimiento significativo del 75.2 ± 5.6% de las uniones neuromusculares en los ratones tratados, en comparación con el 40.6 ± 6.4% en el grupo de control.
Un avance crucial fue el uso de una versión optimizada del virus, el MyoAAV, que logró resultados similares a los del virus inicial, pero con una dosis aproximadamente 19 veces menor. Con esta dosificación optimizada, la terapia prolongó la supervivencia media de los ratones. La protección a nivel celular también fue más marcada: el tratamiento con MyoAAV casi duplicó el número de neuronas motoras protegidas en la médula espinal (16.1 ± 0.7 neuronas por sección frente a 8.3 ± 0.7 en los no tratados) y mantuvo el 78.2 ± 3.5% de las uniones neuromusculares frente al 47.0 ± 3.9% en los controles.
Es importante destacar que, incluso cuando el tratamiento se inició en una etapa sintomática de la enfermedad (11 semanas de edad), se observó desaceleración del deterioro funcional. En este grupo tratado en etapa sintomática, se preservaron 12.71 ± 0.7 neuronas motoras por sección frente a 8.33 ± 0.7 en los no tratados, y el 77 ± 2.5% de las uniones neuromusculares inervadas frente al 51.2 ± 6.2% en los controles.
Los estudios también revelaron que la sobreexpresión de s-KL en los músculos de los ratones con ELA normalizó patrones alterados de expresión genética y proteica en los músculos, corrigiendo importantes mecanismos patológicos de la enfermedad. Además, la isoforma s-KL ha mostrado un perfil de seguridad favorable, a diferencia de otras formas de la proteína que pueden generar efectos adversos. Un aspecto clave de la investigación fue demostrar que dirigir la s-KL específicamente a los músculos, y no simplemente en el torrente sanguíneo, es fundamental para los beneficios observados en la función neuromuscular.
Klotho Neurosciences, empresa con la propiedad intelectual de la terapia, ya ha comenzado la fabricación de KLTO-202 antes de las reuniones planificadas con la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para analizar su desarrollo clínico. La compañía planea lanzar un primer ensayo clínico de dosis única en humanos para evaluar KLTO-202 en pacientes con ELA el tercer trimestre del próximo año.
Sin duda estos resultados y los próximos pasos marcarán un hito fundamental en el camino hacia una posible solución terapéutica contra la ELA. Este progreso es un motivo de optimismo y refuerza el compromiso con el desarrollo de tratamientos efectivos para esta compleja enfermedad.