El metabolismo alterado del lactato se suma a los factores de riesgo genético de la ELA para acelerar el deterioro motor
Ref.: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0347135
La supervivencia y el correcto funcionamiento de las neuronas dependen de un sistema de apoyo metabólico proporcionado por las células gliales o glía, células responsables de proteger a las neuronas. Uno de los pilares de este soporte es el transporte de lactato, un proceso mediante el cual la glía suministra este compuesto a las neuronas para que lo conviertan en energía. El deterioro de este mecanismo se asocia con el envejecimiento y diversas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La investigación se centró en comprender cómo las alteraciones moderadas en el metabolismo del lactato, mediadas por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), actúan como un factor de vulnerabilidad que, al interactuar con riesgos genéticos preexistentes, acelera la degeneración del sistema motor.
En una primera fase, los investigadores emplearon modelos de ratones con modificaciones genéticas para analizar las dos subunidades de la enzima, denominadas LDHA y LDHB. Observaron que, mientras la pérdida total de LDHA resultaba letal, los ratones que carecían de LDHB sobrevivían, aunque desarrollaban con el tiempo una disfunción motora progresiva. Al analizar a estos animales mediante registros electrofisiológicos de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto (CMAP mide la respuesta eléctrica del músculo ante un estímulo nervioso), se detectaron anomalías significativas hacia los 12 meses de edad (p <0,05). Sorprendentemente, los autores constataron que estos defectos no se debían a una pérdida de los axones, sino a una atrofia en las uniones neuromusculares, el punto de conexión entre la neurona y el músculo.
Para determinar qué células eran responsables de este deterioro los investigadores eliminaron la subunidad LDHB de forma selectiva. Los resultados indicaron que la pérdida de esta enzima en las células de Schwann, las células que recubren los nervios periféricos, provocaba defectos motores robustos, mientras que su eliminación únicamente en las motoneuronas apenas producía efectos leves en edades avanzadas. No obstante, esta deficiencia en las motoneuronas se convirtió en un modelo ideal para representar el declive metabólico asociado a la edad y estudiar su interacción con la carga genética de la ELA.
En el ámbito clínico humano, los autores analizaron datos genómicos de 10.723 pacientes con ELA y 10.137 controles sanos. Identificaron 43 portadores de variantes raras en el gen LDHB en el grupo de pacientes. Para validar su impacto, crearon motoneuronas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, células reprogramadas para actuar como neuronas) y probaron nueve variantes halladas en los pacientes. El estudio observó que cinco de estas variantes reducían de forma drástica la actividad enzimática (p <0,05), demostrando que algunos pacientes presentan una deficiencia congénita de LDHB que podría influir en su enfermedad.
Finalmente, los científicos demostraron el concepto de sinergia metabólica al combinar la deficiencia de LDHB en motoneuronas con variantes genéticas de riesgo leve para la ELA, como TDP43-Q331K y Sod1-D83G. Aunque estas mutaciones por sí solas apenas causan problemas en los ratones jóvenes, su unión con la falta de LDHB resultó en una neuropatía motora temprana y significativa a los tres meses de edad (p <0,001).
Los hallazgos concluyen que el metabolismo del lactato actúa como un modificador crítico de la vulnerabilidad neuronal, sugiriendo que fortalecer estas vías metabólicas representa una estrategia terapéutica prometedora para frenar el avance de la neurodegeneración en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).