El metamorfismo en el dominio prionoide de TDP-43 determina el reconocimiento de chaperonas
Ref.: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36023-z
https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/descubierto-un-mecanismo-molecular-asociado-al-desarrollo-de-la-esclerosis
Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han descubierto un mecanismo proteico relacionado con el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal.
Los investigadores han demostrado que unas nuevas estructuras en un prionoide (proteína que adopta una estructura anormal infectiva capaz de autorreplicarse, pero no de transmitirse), inducidas por modificaciones químicas irreversibles que ocurren en condiciones de estrés, alteran fuertemente los mecanismos de la proteína y su relevancia en el desarrollo de enfermedades. En concreto, la proteína TDP-43 al modificarse, presenta una vía molecular diferente a la que se pensaba hasta ahora que era el origen de su toxicidad en la esclerosis lateral amiotrófica.
Estas nuevas estructuras, mucho más dinámicas y desordenadas, escapan del control de las chaperonas moleculares (proteínas encargadas de guiar el buen plegamiento de otras proteínas) formando agregados con una morfología significativamente distinta. A pesar de las funciones protectoras bien establecidas de las chaperonas moleculares contra las patologías de agregación de proteínas, el conocimiento sobre los determinantes del reconocimiento de chaperonas en priones relacionados con enfermedades es escaso.
El desmantelamiento del segundo elemento helicoidal en el dominio del prionoide de TDP-43 afecta a la separación de fases y a la formación del agregado proteico, anulando el reconocimiento de las chaperonas. Los resultados muestran que el metamorfismo en el dominio modificado postraduccionalmente codifica determinantes que comandan mecanismos con mayor relevancia en la enfermedad.
Dado que esa modificación, entre otras, ocurre en el desarrollo de la enfermedad, y que su efecto estructural es muy severo, se hace necesario tenerla en consideración en estudios proteicos para entender los mecanismos moleculares de las enfermedades. Además, el efecto tan pronunciado de las modificaciones en la agregación de TDP-43 abre la puerta al estudio sistemático de distintas variantes de TDP-43 como reactivos de diagnóstico para la esclerosis lateral amiotrófica.
Estos resultados tienen implicaciones también en el campo de la biología estructural, ya que estas estructuras no pueden predecirse con programas de inteligencia artificial de uso habitual en el estudio del plegamiento de proteínas.