El poder de la genética en la investigación de la EMN
Ref.: https://mndresearch.blog/2024/02/02/the-power-of-genetics-in-mnd-research/
La investigación sobre las causas genéticas de la EMN ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, poniéndose de manifiesto la importancia de las variaciones genéticas tanto en las formas hereditarias como en las no hereditarias (esporádicas) de la enfermedad.
Desde el descubrimiento de la primera mutación asociada a la EMN hace unos 30 años, los investigadores han encontrado más de 40 vinculadas con el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Es muy probable que haya más cambios genéticos que estén involucrados en la patología que aún se están investigando o aún no hayan sido descubiertos. Un conocimiento más profundo sobre ellos nos permitirá obtener más información sobre los fallos en las neuronas y encontrar formas de corregir estos genes defectuosos.
En el pasado simposio internacional sobre ELA/EMN celebrado en diciembre en Basilea (Suiza) se presentaron 5 charlas y más de 30 pósteres sobre los avances en genética. Los temas discutidos abarcaron desde cómo los diferentes cambios genéticos son más frecuentes en diferentes poblaciones hasta cómo algunas mutaciones genéticas pueden afectar a la progresión y la supervivencia de la enfermedad.
Aquí se comparten algunos de los trabajos presentados en la sesión de clausura, donde la genética fue el tema principal.
Mejorar los resultados de las pruebas genéticas
A medida que se descubren cambios genéticos relacionados con la EMN, es importante poder analizarlos y determinar con precisión si son la causa de la enfermedad de los pacientes que la porten. Las pruebas genéticas son cada vez más esenciales a medida que se desarrollan y prueban nuevas terapias diseñadas específicamente contra las mutaciones genéticas de la EMN. Esto podría ayudar a identificar si las personas pueden participar en los ensayos clínicos y, si se aprueban las terapias, asegurarse de que los pacientes puedan acceder a ellas rápidamente.
Durante la sesión de clausura, el Dr. Matthew Harms, de la Universidad de Columbia, habló sobre la importancia de las pruebas genéticas en la EMN y destacó algunas de las barreras actuales para estas pruebas.
Una de las dificultades actuales está relacionada con el sentimiento por parte de algunos médicos de necesitar más apoyo para la interpretación de los resultados. Las pruebas genéticas pueden mostrar que el paciente tiene un cambio genético relacionado con la EMN, pero puede ser difícil saber si es una causa, si aumenta el riesgo de desarrollar EMN o si influye en la progresión de la enfermedad.
El Dr. Harms cofundó el panel de expertos en curación genética de la ELA de Clingen, el cual consta de 19 expertos de 8 países diferentes en los 5 continentes. Este comité está formado por asesores genéticos, médicos e investigadores que trabajan en este campo. Su objetivo es mejorar la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas mediante la determinación de la importancia de los cambios genéticos en el desarrollo de la enfermedad. Esto implica que los expertos revisen todos los datos disponibles para cada cambio genético y lo clasifiquen en función de la probabilidad de que sea una causa de EMN. Las puntuaciones individuales de cada miembro del panel son discutidas en conjunto y toman una decisión final sobre la clasificación del gen en función de su probable participación en la enfermedad.
A lo largo de 29 meses, el panel de expertos en curación genética de la ELA revisó los datos genéticos y pudo reclasificar 42 de los 45 genes que se han encontrado relacionados con la EMN.
La reclasificación de estos genes supone una mayor precisión a la hora de informar sobre los resultados de las pruebas genéticas. A su vez, recomiendan que los genes clasificados como limitados o refutados (cuando la evidencia actual sugiere que es poco probable que sean causa de EMN) no se incluyan en las pruebas genéticas o no se informen en los resultados. Si estos genes se siguen analizando, los resultados podrían resaltar que se encontró una mutación en ese gen, pero hay evidencia limitada de que pueda ser una causa de EMN en este momento.
Este trabajo también es importante para ayudar a los médicos a comprender mejor los resultados de las pruebas genéticas y a sentirse más seguros al interpretarlos. Ayuda a proporcionar información más precisa para las personas que se han sometido a pruebas de este tipo y permite a los médicos asegurarse de que las personas que son elegibles para las terapias génicas aprobadas tengan la opción de acceder a ellas.
La clasificación de genes también podría ser útil para priorizar la financiación de investigaciones, ya que podría dirigirse a proyectos que analicen esos genes con clasificación limitada para obtener más pruebas y datos para su revisión. Esto puede permitir que se tome una decisión final sobre si desempeñan un papel en la causa de la EMN.
Un nuevo tipo de terapia génica potencial
El profesor Pietro Fratta compartió el trabajo de su grupo en el University College de Londres sobre el desarrollo de una nueva terapia génica potencial para la EMN y la demencia frontotemporal (DFT). Esta nueva técnica utiliza el conocimiento sobre el fallo de las neuronas en EMN/DFT y lo aprovecha para aumentar los niveles de proteínas que generalmente están disminuidos en las neuronas motoras enfermas.
TDP-43 es una proteína que se ha encontrado defectuosa en el 97 % de los casos de EMN y DFT. Se desplaza fuera del núcleo hacia el citoplasma, lo que provoca que se pierda su capacidad para regular las instrucciones que producen las proteínas. Esto significa que las instrucciones pueden contener información que no es necesaria para producir la proteína, llamada exones crípticos. Esta nueva terapia génica se basa en la inclusión de estos exones crípticos y utilizarlos contra sí mismos para impulsar a la célula a producir una proteína específica que generalmente está reducida en la enfermedad.
Las terapias genéticas pueden provocar “efectos fuera de objetivo”, ya que funcionan en todas las células del cuerpo, incluso en las sanas. En la EMN, se pueden tratar las neuronas enfermas, pero pueden provocar efectos tóxicos en las neuronas sanas a largo plazo.
El laboratorio del profesor Fratta ha diseñado esta posible nueva terapia genética para que se administre a todas las células, pero que se "active" cuando el daño comience en la célula y se "apague" cuando la célula haya sido tratada y el daño haya desaparecido. Este enfoque significa que la posible terapia genética sólo actúa en las células afectadas por la enfermedad y sólo cuando el TDP-43 falla. Esto supone que podría administrarse a personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar EMN/DFT antes de que aparezcan los síntomas, pero solo funcionaría una vez que comience el daño y evitaría que se propague. La posible terapia genética podría ayudar a reducir los efectos tóxicos de TDP-43 defectuoso en las neuronas y restauraría los niveles de proteínas en EMN/DFT. Actualmente, esta terapia solo se está probando en el laboratorio, estamos expectantes ante su aplicación clínica.
Y el premio es para...
Durante la sesión de clausura del simposio, se entregaron dos premios a investigadores que trabajan en EMN y que han hecho contribuciones significativas en el campo. Ambos premios fueron otorgados a equipos de investigadores que han ayudado a impulsar nuevas terapias génicas.
El Premio Internacional Sean.M Healey a la Innovación en ELA se otorgó al equipo internacional de investigadores que han ayudado a establecer el neurofilamento como biomarcador de la enfermedad. Este equipo internacional ha trabajado en conjunto para crear directrices en la recogida de muestras de personas con EMN, desarrollar formas de compartir datos de estas muestras entre países y crear un método que permita medir con precisión el neurofilamento en cualquier laboratorio. Han podido demostrar que los niveles de neurofilamentos aumentan en la EMN y son diferentes en función de la progresión de la enfermedad. Aquellos con una progresión más rápida tienen niveles más altos de neurofilamento que aquellos con una progresión más lenta de la enfermedad. El equipo también ha demostrado que los niveles de neurofilamentos comienzan a aumentar antes de que aparezcan los síntomas de la EMN y esto puede ser útil para monitorizar a las personas que están en riesgo de desarrollar la enfermedad.
El neurofilamento se ha incorporado a muchos ensayos clínicos para ayudar a medir si los nuevos tratamientos potenciales son capaces de reducir los niveles de la proteína, lo que podría significar que está ralentizando la progresión de la EMN. Esto se utilizó en el ensayo clínico de la terapia génica dirigida al gen SOD1 llamada Tofersen. Los resultados del ensayo mostraron que aquellos a los que se les administró Tofersen tenían niveles disminuidos de neurofilamento en comparación con aquellos a los que se les administró un placebo. Estos datos fueron fundamentales para la aprobación de Tofersen como tratamiento en los EE. UU.
El premio Lalji Family se otorgó a un equipo de investigadores que buscan formas de mejorar la reparación del daño a las neuronas en la EMN y ayudar a las personas con la enfermedad a recuperar parte de la función perdida. Este equipo desarrolla la terapia génica Jacifusen (ION363) para personas con mutaciones en el gen FUS.
Estas mutaciones en FUS suelen afectar a niños y adultos más jóvenes y la enfermedad suele progresar muy rápidamente. Este equipo de investigadores trabajó en conjunto para crear modelos de la enfermedad para que pudieran estudiarse en el laboratorio y aumentar la comprensión de la biología de esta forma de EMN. Mediante el estudio de los cambios en el gen FUS en el laboratorio, el equipo ayudó a identificar que FUS se vuelve defectuoso en la ENM y se comporta de forma tóxica en las neuronas enfermas. También descubrieron que la ausencia de FUS en las células no provoca daño a las neuronas motoras. Esto llevó al desarrollo de una terapia génica cuyo objetivo es silenciar el gen FUS en personas con esta patología, ya que esto detiene su acción tóxica. Esta posible terapia genética, llamada Jacifusen, se está probando actualmente en un ensayo clínico y hay 18 personas que han recibido la terapia como parte de un programa de acceso ampliado.
Una de las personas que recibió Jacifusen en el programa, Anna, subió al escenario con su madre para contar su historia y hablar sobre cómo el tratamiento la ha ayudado a recuperar algunas funciones. Anna fue diagnosticada con EMN-FUS a los 16 años y comenzó el tratamiento dos meses después. Continuó perdiendo actividad durante los primeros meses con el tratamiento, reflejado en un descenso de la puntuación en la escala ALSF-R, y en agosto de 2021 fue hospitalizada y postrada en una cama. Continuó el tratamiento y comenzó a mejorar, pudiendo ahora incorporarse y caminar de nuevo.
La investigación sobre el papel que desempeña la genética en la EMN ha aumentado enormemente en las últimas décadas y ahora existen varias bases de datos globales que recopilan información genética sobre la enfermedad. Identificar nuevos cambios genéticos y confirmar los ya conocidos que podrían contribuir a la causa de la enfermedad conducirá al desarrollo de más terapias genéticas. Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos de terapias genéticas en todo el mundo y el año pasado se aprobó el uso de la primera terapia genética para la EMN, Tofersen, en los EE. UU. Se espera que en los próximos años surjan terapias genéticas más efectivas que brinden mejores opciones de tratamiento para las personas con EMN y que posiblemente puedan retrasar o prevenir los síntomas en aquellos con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad debido a mutaciones genéticas.