Esclerosis lateral amiotrófica: un trastorno neurodegenerativo que podría traducirse con éxito en una terapia
RESUMEN
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad devastadora causada por la degeneración de las neuronas motoras. Como ocurre con todos los trastornos neurodegenerativos importantes, el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad ha resultado complicado por múltiples razones. Sin embargo, la ELA es una de las pocas enfermedades neurodegenerativas para las que se han aprobado terapias modificadoras de la enfermedad. En los últimos 10 a 15 años se han realizado descubrimientos y avances significativos en los modelos preclínicos, la genética, la patología, los biomarcadores, las imágenes y los resultados clínicos de la ELA. Al mismo tiempo, se están aplicando nuevos paradigmas terapéuticos en áreas de gran necesidad médica no satisfecha, incluidos los trastornos neurodegenerativos. Estos avances han hecho evolucionar nuestra base de conocimientos, lo que ha permitido la identificación de terapias candidatas específicas para la ELA con diversos mecanismos de acción. En esta revisión, analizamos cómo este conocimiento avanzado, alineado con nuevos enfoques, puede permitir la traducción efectiva de agentes terapéuticos desde estudios preclínicos hasta beneficios clínicos para los pacientes con ELA. Prevemos que este enfoque en la ELA también tendrá un impacto positivo en el campo del descubrimiento de fármacos para trastornos neurodegenerativos de manera más amplia.
CONCLUSIONES
Recientemente se han logrado avances significativos en la comprensión de la arquitectura genética y la fisiopatología de la ELA. Ha surgido una estrategia que permite realizar una subclasificación más precisa de los pacientes en función de la identificación de genes de riesgo más allá de los límites tradicionales de la ELA esporádica y la ELA secundaria. Esta comprensión genética ampliada también ha permitido la validación de varias vías biológicas fisiopatológicas para la orientación terapéutica y, junto con la expansión de las modalidades terapéuticas, ahora no faltan hipótesis terapéuticas para explorar de manera preclínica.
En el ámbito preclínico, se ha ampliado la cantidad, la variedad y la relevancia clínica de los sistemas modelo disponibles para permitir una detección preclínica más rigurosa. Esto permite la validación de hipótesis y objetivos terapéuticos en todos los modelos y reduce el riesgo de fracaso debido a la falta de eficacia.
En el ámbito clínico, las innovaciones recientes en el diseño de ensayos mejorarán las mediciones de resultados, la selección y la aleatorización de pacientes, minimizarán el impacto de la variabilidad clínica y aumentarán el poder estadístico. Los ensayos de plataforma y los resultados informados por los pacientes tienen el potencial de mejorar el ritmo de validación de los agentes terapéuticos. Esto es particularmente cierto si se combina con biomarcadores sustitutos de la carga de la enfermedad, que ahora están surgiendo.
El desarrollo de biomarcadores de compromiso con el objetivo y eficacia para cerrar la brecha entre las pruebas preclínicas y las pruebas clínicas es una necesidad futura clave, como lo es la aplicación de principios farmacológicos sólidos en el desarrollo de terapias. Varios biomarcadores (bioquímicos, fisiológicos, de imágenes) que se pueden aplicar en toda la vía translacional muestran una gran promesa.
De mayor importancia es el impacto continuo de los grupos de defensa de los pacientes que alientan y apoyan económicamente a los investigadores y médicos. Esta defensa fuerte y visible ha sido un factor para elevar la prioridad de las agencias reguladoras para abordar la gran necesidad insatisfecha de las personas que enfrentan ELA. Por ejemplo, las agencias reguladoras parecen ser más receptivas a considerar datos de fase II adecuados y bien controlados como parte de un proceso de aprobación simplificado, como se demostró recientemente con AMX0035. Contar con la atención y la orientación de las agencias reguladoras sigue siendo un factor importante para promover el acceso rápido a nuevas terapias para pacientes con ELA.
En resumen, existe un gran potencial para desarrollar mejores tratamientos neuroprotectores para la ELA en el futuro cercano. Abogamos por alianzas entre la academia y la industria que aceleren el ritmo de las pruebas rigurosas de hipótesis terapéuticas, incorporando los últimos avances en detección preclínica, descubrimiento de biomarcadores y diseño de ensayos. La necesidad insatisfecha de los pacientes con ELA es clara y ahora hay una variedad de herramientas listas para traducirse de manera eficaz.