Estudio de la expresión de SIRT2 y su implicación en el modelo de esclerosis lateral amiotrófica NSC-34 (hSOD1G93A)
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Ref.: Tesis Doctoral: Gerardo Alonso Munguía
30 oct 2024
Universidad Complutense de Madrid
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida selectiva de motoneuronas superiores e inferiores, lo que provoca la muerte de los pacientes en un corto periodo de tiempo. Aproximadamente el 10% de los casos son de tipo familiar, entre los cuales, el 20% se deben a mutaciones en el gen SOD1. A nivel celular, existen dos eventos claves que caracterizan su fisiopatología: la disfunción mitocondrial y el incremento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO).
En la mayoría de los casos, la enfermedad suele aparecer en torno a la quinta o sexta década de vida. En este contexto, varios estudios han demostrado un aumento de la proteína desacetilasa sirtuina 2 (SIRT2) en cerebro de humanos, así como en diferentes modelos animales, sugiriendo un papel central de esta enzima en el envejecimiento, la longevidad y en la modulación de patologías relacionadas con la edad. SIRT2 es una enzima dependiente de NAD+, que ha sido relacionada con la regulación de varios procesos biológicos implicados en la ELA. Su inhibición, en diversos modelos de enfermedades neurodegenerativas, ha demostrado tener un efecto contradictorio, positivo o negativo según el estudio.
En esta tesis hemos demostrado que en las células que expresan la proteína humana SOD1 alterada (hSOD1G93A) existe un incremento de los niveles de SIRT2. Esta desacetilasa es una proteína reguladora de numerosos procesos en la célula. Entre ellos, nosotros hemos querido centrarnos en su papel en relación a la función mitocondrial y el control del estrés oxidativo. En este sentido, hemos visto que, en principio, respecto a estos dos aspectos, estaría jugando un papel protector.
Por un lado, la inhibición de su actividad enzimática da lugar a una manifiesta disfunción mitocondrial (caracterizada por un descenso en los niveles de ATP, NAD+ y del potencial de membrana mitocondrial). Por otro, la inhibición de SIRT2 provocó un incremento de la producción de especies reactivas de oxígeno, vehiculizada entre otras, por su papel regulador de la actividad enzimática de la G6PD. En este sentido, encontramos que los niveles y actividad enzimática de la G6PD estaban significativamente aumentados en la línea mutante, y que la inhibición de SIRT2 indujo una disminución significativa de su actividad enzimática en ambos tipos celulares.
En cuanto a la dinámica mitocondrial, hemos observado que existe un incremento significativo de las proteínas de fusión y fisión mitocondrial en nuestro modelo celular, lo que podría estar relacionado con que dicho modelo sea un reflejo de lo que ocurre en etapas tempranas de la enfermedad, tal como han apuntado otros autores. Ello también sería un reflejo de la profunda alteración de la dinámica mitocondrial reconocida en relación a la ELA y la necesidad de revertir este proceso como elemento clave para llegar a una terapia efectiva de la enfermedad.
Como contrapartida, el aumento de los niveles de SIRT2 provoca una reducción de los niveles de acetilación de a-tubulina, lo que podría tener efectos negativos para la célula, ya que el grado de acetilación de esta parece ser determinante en la estabilidad de los microtúbulos, lo que podría estar contribuyendo a que la autofagia no sea eficaz en la eliminación de zonas dañadas de la red mitocondrial. Todo ello solo en referencia a este aspecto del papel de los microtúbulos, pero sin olvidar que estas estructuras son claves para numerosas funciones de transporte y comunicación entre distintas regiones de las células, aspecto este aún más determinante en el caso de las motoneuronas, donde la distancia entre el cuerpo celular y la terminal axónica puede ser enorme.
Aunque en nuestro modelo parece que SIRT2 estaría jugando, en principio, un papel protector, necesitaremos más estudios para confirmar como afecta, en profundidad, a estos procesos y otros, dadas las múltiples funciones en la célula que le son reconocidas.