Evaluación del tratamiento con Triumeq en un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica basado en TDP-43
Ref.: https://doi.org/10.1038/s41598-026-55433-9
La búsqueda de alternativas terapéuticas para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ha llevado a la comunidad científica a explorar fármacos existentes como el Triumeq, una terapia antirretroviral. Aunque un ensayo clínico reciente de fase tres no mostró un beneficio directo en la supervivencia global, los autores de este estudio postulan que el fármaco podría beneficiar a subgrupos específicos de pacientes mediante mecanismos independientes de su acción antiviral. La acumulación anormal de la proteína TDP-43 (un componente celular que se acumula fuera del núcleo en el 97% de los casos de ELA) se asocia estrechamente con procesos inflamatorios perjudiciales que aceleran la pérdida neuronal.
Para desentrañar estos mecanismos, los investigadores utilizaron un modelo de ratón inducible denominado rNLS8. En este modelo, la retirada de un antibiótico específico llamado doxiciclina activa la producción y acumulación de la proteína humana TDP-43 en el citoplasma de las neuronas, desencadenando una patología similar a la ELA. El diseño experimental incluyó la administración diaria de una dosis escalada de 12,7 miligramos de Triumeq a 21 ratones, mientras que un grupo de control de 23 animales recibió únicamente el vehículo (comida sin el fármaco). El equipo evaluó la progresión de la enfermedad mediante el peso corporal, una escala neurológica de disfunción motora y pruebas de fuerza física. Asimismo, se cuantificó el marcador urinario p75ECD (una proteína indicadora de la muerte de neuronas motoras) mediante ELISA (un ensayo para detectar proteínas) y se analizó la expresión de diversos genes inflamatorios en el tejido cerebral mediante RT-qPCR (un método molecular para medir la actividad genética).
Los resultados del estudio mostraron que la inducción de la enfermedad provocó un aumento significativo del biomarcador urinario p75ECD a las seis semanas de iniciar el proceso, en comparación con el estado inicial de los animales (p = 0.0329, n=27). Al evaluar el impacto del tratamiento, los investigadores observaron que el Triumeq mejoró de manera temprana y transitoria la función motora de los ratones. En el día 17, los animales tratados mostraron un tiempo de resistencia significativamente mayor en la prueba de colgado físico en comparación con el grupo no tratado (p < 0.0001). Además, los ratones que recibieron el fármaco (n = 7) exhibieron una longitud de paso significativamente mayor en el análisis de la marcha los días 15 (p = 0.0375) y 22 (p = 0.0445) en comparación con los controles no tratados (n = 5). No obstante, el tratamiento no alteró la pérdida de peso general ni la puntuación neurológica hacia las fases avanzadas.
A nivel molecular, en el grupo de animales no tratados, los niveles de TDP-43 se correlacionaron fuertemente con la presencia del factor de transcripción ATF4 (R² = 0.462, p = 0.030) y de los mediadores inflamatorios CXCL10 (R² = 0.584, p = 0.010) e IRF-1 (R² = 0.619, p = 0.006). Sorprendentemente, los investigadores observaron que el tratamiento con Triumeq anuló estas correlaciones asociadas a la patología de TDP-43 (mostrando valores de R² de 0.018, 0.057 y 0.193, respectivamente). Esto sugiere que el Triumeq ejerce un papel protector al desacoplar la acumulación de TDP-43 de las vías de señalización inflamatoria.
En conclusión, este trabajo aporta evidencias sobre cómo este tratamiento podría modular la respuesta inmunitaria dañina en la ELA, abriendo una vía esperanzadora para seguir investigando terapias combinadas que ralenticen el avance de la enfermedad con paso firme.