FUS-P525L, esclerosis lateral amiotrófica juvenil y discapacidad intelectual: Evidencia de asociación y herencia oligogénica

15/08/2022 7:13:16

Ref.: https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000200009
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por la degeneración de las neuronas
motoras superiores e inferiores, y la ELA juvenil (ELAj) se define como una enfermedad con
edad de inicio (EI) anterior a los 25 años. El objetivo de este estudio fue identificar la base
genética de 2 pacientes no relacionados con ELAj con deterioro muy rápido y discapacidad
intelectual (DI) de edad temprana y evaluar la asociación de hallazgos genéticos con ambos
fenotipos (rasgos observables de un individuo) en una gran cohorte de pacientes y controles, así
como en la bibliografía.


La secuenciación del exoma (partes de los genes que dan lugar a las proteínas) se realizó en 2
probandos no relacionados y sus padres. Los análisis incluyeron análisis de novo,
homocigosidad rara y heterocigosidad compuesta. Se usó un ensayo de genotipado TaqMan
para analizar las cohortes de pacientes con ELA. Se realizó una revisión sistemática de la
literatura y se obtuvo información adicional para evaluar la prevalencia de la ELA provocada
por mutaciones en FUS asociada con DI.


Se identificó una mutación de novo, FUS-P525L, en ambos pacientes. Se identificaron
variaciones adicionales en otros genes relacionados con la discapacidad intelectual. Entre 8
pacientes juveniles adicionales no emparentados, uno portaba la misma mutación en FUS y
tenía un historial médico similar de DI leve y ELA fulminante, mientras que los otros no
portaban ninguna mutación codificante de FUS y no informaron discapacidades intelectuales o
de aprendizaje (p = 0,0083). Además, 486 pacientes con ELA con EI ≥25 años fueron negativos
para esta mutación. Una extensa revisión de la literatura mostró que entre todos los pacientes
con ELA relacionada con FUS con informes fenotípicos completos, el 10,3% presentaba
discapacidades intelectuales o de aprendizaje adicionales.


La mutación FUS-P525L se identificó en 3 de 10 pacientes con ELAj (30%), todos con un curso
de enfermedad muy agresivo y DI. Junto con los informes de la literatura, estos resultados
respaldan una asociación novedosa entre las mutaciones en FUS y la aparición temprana de DI.
Las variaciones adicionales identificadas en los genes relacionados con la DI y el desarrollo
cerebral en los pacientes (GPT2, DNAH10 y SCUBE2) pueden sugerir una herencia oligogénica
compleja para este fenotipo. Los investigadores sugieren la evaluación de esta mutación en
pacientes con ELA con EI muy temprana, curso agresivo de la enfermedad y aparición
esporádica, especialmente cuando la ELA se acompaña de DI.


Finalmente, una mejor caracterización de este fenotipo específico de ELA puede contribuir a un
diagnóstico más temprano. Esto tendrá importantes implicaciones clínicas porque las opciones
para el tratamiento genético personalizado, como los oligonucleótidos antisentido, están
entrando en ensayos clínicos.