La expresión elevada de la integrina α5 en células mieloides de áreas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica es un objetivo terapéutico

Ref.: https://doi.org/10.1073/pnas.2306731120

Se sabe que en la ELA las células microgliales y los macrófagos periféricos participan en la progresión de la enfermedad y la degeneración de las neuronas motoras. La microglía y los macrófagos trabajan para destruir células muertas, invasores dañinos y desechos. Si bien los macrófagos se pueden encontrar en varios tejidos fuera del cerebro, la microglía son células inmunitarias expresadas en el cerebro.

La microglía es importante para mantener la salud del cerebro y la médula espinal. Pero en la ELA se sobreactiva provocando inflamación excesiva y daño a las neuronas motoras.

Los investigadores analizaron mediante citometría de masa unicelular 78 293 células individuales aisladas de modelos de ratones para la enfermedad, incluidas 21 250 células mieloides del cerebro y la médula espinal, un grupo de células inmunitarias que incluye la microglía. Los resultados mostraron que la integrina alfa-5 estaba presente en niveles elevados en la microglía (25,6 % frente al 0,06 % de los controles) y los macrófagos (49,6 % frente al 11,7 % de los controles), de ratones con enfermedad en etapa avanzada, pero no en ratones sanos.

Las integrinas son un tipo de proteínas que se encuentra en la superficie de las células y que les ayudan a unirse a las células cercanas. Estas proteínas también reciben y transmiten señales químicas que indican a las células cómo comportarse en respuesta a las señales de su entorno.

Para determinar si estos hallazgos también eran válidos en pacientes con ELA, los investigadores observaron muestras postmortem de 132 pacientes y las compararon con muestras de 10 individuos sanos. La mayoría de estas muestras de pacientes (75 %) tenían niveles notablemente más altos de microglía positiva para la integrina alfa-5. Estas células positivas generalmente se ubicaban cerca de las neuronas motoras y en regiones vacías donde anteriormente se encontraba una neurona motora.

Volviendo al modelo de ratón con ELA, los científicos probaron si un anticuerpo capaz de bloquear la integrina alfa-5 podría aliviar las manifestaciones de la enfermedad y mejorar los resultados. Los ratones fueron tratados dos veces por semana, desde antes de que los síntomas aparecieran hasta una etapa tardía de la enfermedad.

Si bien los ratones tratados desarrollaron la enfermedad aproximadamente al mismo tiempo que los animales que recibieron un placebo, sus síntomas aparecieron más tarde y vivieron significativamente más tiempo, lo que coincide con el hecho de que la microglía y macrófagos desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad de ELA, pero no en su inicio.

Estos resultados proporcionan datos novedosos sobre el papel y la distribución espacial de la integrina α5 en la ELA y revelan datos de eficacia del tratamiento con anticuerpos en el modelo de ratón con mutaciones en SOD1. Este tratamiento puede usarse como monoterapia o en combinación con los existentes tanto en la ELA esporádica como en la hereditaria.