La FDA aprueba tofersen, ahora Qalsody, como tratamiento para la ELA asociada con mutaciones en el gen SOD1
La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha otorgado la aprobación condicional al tofersen de Biogen, ahora llamado Qalsody, para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada con mutaciones en el gen SOD1.
La decisión, que marca la primera aprobación condicional para la ELA en el país, se produce unos ocho meses después de que la agencia reguladora aceptara la solicitud de revisión bajo la vía de aprobación acelerada. Esa vía permite a la FDA otorgar una autorización de comercialización condicional a medicamentos en función de los primeros datos de ensayos clínicos que sugieren un beneficio probable.
La autorización de Qalsody se basó en datos de biomarcadores del ensayo clínico de fase 1/2/3 VALOR (NCT02623699) y su estudio abierto de extensión (NCT03070119). Estos datos mostraron que la terapia producía marcadas reducciones en los niveles sanguíneos de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador de daño de las células nerviosas.
Para la FDA estos hallazgos predecían un beneficio clínico probable en los pacientes, ya que se observó una reducción consistente en los niveles de NfL en todos los subgrupos según el sexo, la duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas, el lugar de inicio y uso de otros medicamentos para el tratamiento de la ELA.
Los reguladores en Europa ahora están considerando la solicitud de Qalsody para la UE
El mes pasado, los miembros del Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA tenían opiniones mixtas sobre si los datos disponibles brindaban evidencia sustancial de que Qalsody era efectivo en personas con mutaciones en SOD1.
Sin embargo, los expertos consideraron unánimemente los niveles de NfL como un buen marcador de la eficacia del fármaco, lo que probablemente respaldó la aprobación anticipada.
Según el anuncio de la FDA, la terapia ahora está aprobada en una dosis recomendada de 100 mg. Se administra a través de una inyección de 15 ml en el canal espinal (vía intratecal). Las primeras tres dosis se administran con dos semanas de diferencia y luego las dosis de mantenimiento se administran mensualmente.
Aún no hay información disponible sobre el precio de Qalsody o cuándo estará disponible.
La Agencia Europea de Medicamentos está revisando una solicitud similar para la aprobación del medicamento en Europa. Mientras tanto, el tratamiento está disponible en 34 países a través de programas de acceso temprano.
Las mutaciones en el gen SOD1 se encuentran en hasta el 20% de las personas con ELA familiar y hasta en el 2% de los casos de ELA esporádica. Tales mutaciones dan como resultado una forma tóxica de la proteína SOD1 que se acumula y forma agregados que dañan las células nerviosas.
Administrado a través de una inyección intratecal, Qalsody está diseñado para reducir los niveles de SOD1 y preservar la función de las células nerviosas. Lo hace al tener como objetivo al ARN mensajero (ARNm) de SOD1, una molécula intermediaria derivada del ADN que guía la producción de proteínas.
Al reducir la cantidad de proteína SOD1 que se produce en las células, la terapia tiene el potencial de retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia.
La aprobación de Qalsody en los EE. UU. se basó en los datos de un ensayo de fase 1 (NCT03764488) en voluntarios sanos, así como en los hallazgos del ensayo VALOR y su estudio de extensión abierto en pacientes con ELA.
La parte de fase 1/2 de VALOR descubrió que Qalsody, administrado en dosis únicas y múltiples ascendentes, generalmente se toleraba bien y podía reducir los niveles de SOD1 y NfL en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Los análisis exploratorios también sugirieron que el tratamiento podría retrasar la progresión de la ELA, y los pacientes que recibieron la dosis ahora aprobada de 100 mg experimentaron disminuciones más lentas en la capacidad funcional, la función pulmonar y la fuerza muscular durante 12 semanas en comparación con los que recibieron un placebo. Los beneficios fueron particularmente evidentes en pacientes con un progreso rápido de la enfermedad.
Estudios adicionales de Qalsody ya en marcha
La Fase 3 de VALOR se diseñó para confirmar los beneficios del medicamento en un grupo más grande de pacientes. Inscribió a 108 participantes que fueron asignados al azar para recibir ocho inyecciones intratecales de 100 mg de Qalsody o un placebo durante seis meses.
El objetivo principal era evaluar los cambios en la discapacidad funcional, medida con la Escala de Calificación Funcional de ELA revisada (ALSFRS-R), entre los 60 participantes con ELA de progresión rápida después de 28 semanas.
Si bien este objetivo no se cumplió, los investigadores observaron algunas tendencias hacia una función pulmonar más lenta y una disminución de la fuerza muscular. Además, los pacientes que recibieron Qalsody experimentaron marcadas caídas en sus niveles de SOD1 y NfL en LCR.
Después de completar esta parte de la Fase 3 de VALOR, un total de 95 participantes optaron por unirse a un estudio de extensión de etiqueta abierta, en el que todos reciben Qalsody durante un máximo de siete años. Se espera que ese estudio concluya en junio de 2024.
Los datos de un año que abarcan el ensayo de fase 3 y el estudio de extensión mostraron que el tratamiento resultó en una desaceleración clínicamente significativa de la progresión de la ELA.
En comparación con los pacientes a los que inicialmente se les asignó un placebo y luego cambiaron a Qalsody en el estudio de extensión, los que siempre recibieron Qalsody durante un año experimentaron una disminución menor en sus puntajes ALSFRS-R: 6 frente a 9,5.
También se observaron diferencias significativas entre estos grupos para las medidas de función pulmonar y fuerza muscular. El grupo de inicio temprano también experimentó extensiones significativas en la supervivencia y en el tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente.
Análisis adicionales demostraron que las reducciones en los niveles de NfL en sangre dentro de los primeros cuatro meses de tratamiento predijeron reducciones más lentas en las puntuaciones de ALSFRS-R hasta 6,5 meses. Tales caídas tempranas también se relacionaron con disminuciones más lentas en otras medidas de función y gravedad de la enfermedad.
Los hallazgos llevaron al comité asesor de la FDA a considerar unánimemente los niveles de NfL en sangre como una buena medida de la eficacia de Qalsody en pacientes con ELA, lo que probablemente contribuyó a que la FDA considerara que los datos de biomarcadores disponibles eran suficientes para respaldar su aprobación acelerada.
Un ensayo de fase 3 en curso, llamado ATLAS (NCT04856982), ahora confirma el beneficio clínico de Qalsody en personas con mutaciones SOD1 asociadas a la ELA de progreso rápido. Estos participantes aún no han experimentado síntomas, pero muestran signos de daño neuronal definido por niveles elevados de NfL.
Se espera que se inscriban un total de 150 adultos en casi 30 centros de todo el mundo. Serán asignados al azar para recibir Qalsody (100 mg) o un placebo según el programa aprobado (tres inyecciones intratecales durante el primer mes seguidas de inyecciones mensuales a partir de entonces) hasta por dos años.
El objetivo principal es determinar si el tratamiento puede evitar que los pacientes desarrollen síntomas de ELA. Se esperan datos de primera línea en 2026.
Este hecho marca un momento crucial en la investigación de la ELA, ya que se ha obtenido por primera vez consenso sobre el uso de los neurofilamentos como marcador sustituto con una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico en los pacientes con mutaciones en SOD1. Sin duda, este importante avance científico acelerará aún más el desarrollo de fármacos innovadores para la ELA.