La inhibición del empalme del ARN desencadena la entrada nuclear de CHMP7, lo que afecta la función de TDP-43 y conduce a la aparición de fenotipos celulares de ELA

Ref.: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.007

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se relaciona con la disminución en las neuronas de ciertas proteínas que ayudan a mantener los poros nucleares (nucleoporinas), que permiten el paso de sustancias hacia dentro y fuera del núcleo celular. En este sentido, una acumulación anormal de la proteína TDP-43 en el citoplasma es un signo indicador de ELA. Esta deslocalización, que lleva a la degeneración neuronal, ha desconcertado a los investigadores hasta ahora.

Para tratar de entender este fallo, los autores del estudio ha encontrado que una mayor cantidad de la proteína CHMP7 dentro del núcleo es un factor clave en el daño a estos poros, lo que interrumpe el transporte normal en las células. Esto desencadena una cascada de acontecimientos que finalmente conducen a la degeneración de las neuronas motoras

Para estudiar este proceso, los investigadores utilizaron una técnica basada en CRISPR (herramienta de edición genética) y un método de identificación llamado CRaft-ID. De este modo, identificaron 55 proteínas de unión al ARN (material genético que ayuda en la producción de proteínas) y que influyen en la ubicación de CHMP7, entre ellas una llamada SmD1, que forma parte de un complejo de proteínas necesarias para la supervivencia de las motoneuronas.

A través de diferentes técnicas de laboratorio, los autores vieron que CHMP7 interactúa con SmD1, con ciertas moléculas de ARN y con otras proteínas involucradas en el procesamiento de ARN en las motoneuronas. También observaron que las motoneuronas de pacientes con ELA, obtenidas a partir de células madre pluripotentes (células capaces de convertirse en cualquier tipo de célula), presentan una menor cantidad de SmD1. Además, cuando bloquearon el complejo de SmD1 y otras proteínas relacionadas, se aumentó la cantidad de CHMP7 en el núcleo.

Finalmente, descubrieron que al incrementar la cantidad de SmD1 en estas células, lograron que CHMP7 volviese a su posición normal fuera del núcleo en el citoplasma y también corrigieron el procesamiento de una molécula de ARN llamada STMN2, importante para la función de las motoneuronas. Estos hallazgos sugieren que la disfunción del complejo SMN (que incluye a SmD1) es un factor que contribuye desde el inicio al desarrollo de la ELA.