La pérdida de función de la quinasa NEK1 asociada a la ELA altera la homeostasis de los microtúbulos y la importación nuclear

Ref.: 10.1126/sciadv.adi554
Las variantes que suponen una pérdida de función en la quinasa 1 relacionada con NIMA (NEK1) constituyen una causa genética importante en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) representando del 2 al 3% de todos los casos. Sin embargo, se desconoce cómo estas mutaciones causan disfunción de la neurona motora (NM).
Utilizando análisis de espectrometría de masas, los investigadores encontraron un enriquecimiento funcional de los microtúbulos y el transporte entre en citoplasma y el núcleo.
Los microtúbulos son moléculas tubulares que forman parte esencial del citoesqueleto, orgánulo encargado del mantenimiento de la estructura celular. El citoesqueleto es un componente especialmente crítico en las MN debido a que ayuda a mantener la estructura de sus largos axones, permitiendo una correcta conexión entre ellas y con el resto del cuerpo. Pero en MN que portaban mutaciones en NEK1, los microtúbulos del citoesqueleto no eran capaces de mantener correctamente las células.
Por otro lado, la afectación de la importación nuclear supone una alteración del correcto tráfico de moléculas desde y hacia el núcleo celular.
Este trabajo revela que la α-tubulina y la importina-β1, dos proteínas clave involucradas en estos procesos, son fosforiladas por NEK1 in vitro. NEK1 es esencial para el control motor y la supervivencia en modelos de mosca in vivo, mientras que al utilizar varios modelos de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), a las que se eliminó NEK1, se inhibió la quinasa o contenía una mutación del paciente, los investigadores hallaron alteraciones en la homeostasis de los microtúbulos y la importación nuclear. En particular, la estabilización de los microtúbulos con dos clases distintas de fármacos relacionados con el cáncer restableció los déficits dependientes de NEK1 en ambas vías.
La capacidad de NEK1 para modular estos procesos que están implicados de manera crítica en la fisiopatología de la ELA convierte a esta quinasa en un candidato terapéutico formidable.