La puntuación genética acumulada y el estado de repetición de C9orf72 contribuyen de forma independiente al riesgo de esclerosis lateral amiotrófica en 2 estudios de casos y controles

Ref.: https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000200079

https://alsnewstoday.com/news/als-risk-may-be-predicted-with-polygenic-scoring-system/

Una nueva puntuación del riesgo genético basada en cientos de variaciones genéticas diferentes puede ayudar a predecir la probabilidad de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

La puntuación debe validarse en futuros estudios antes de trasladarse al centro sanitario, pero podría ser importante para estratificar a las personas según su riesgo de desarrollar la enfermedad y ayudar a diseñar estudios de prevención de la enfermedad.

Este sistema de puntuación poligénico permite comprender mejor la arquitectura genética de la enfermedad, lo que puede ayudar a distinguir qué poblaciones tienen mayor probabilidad de desarrollar ELA.

Las causas de la ELA siguen siendo poco conocidas. Se cree que la genética juega un papel importante y se ha demostrado que las mutaciones en algunos genes clave causan una minoría de casos. La mayoría de los pacientes no tienen mutaciones en ninguno de estos genes, incluso en muchos casos en los que la enfermedad es hereditaria y se presume que tiene un fuerte componente genético.

En lugar de observar el efecto de las mutaciones en genes individuales, los investigadores desarrollaron un sistema de puntuación que da cuenta de muchas variaciones genéticas diferentes de forma acumulativa.

Este sistema se derivó de un estudio anterior de asociación del genoma (GWAS) que incluyó a más de 20.000 personas con ELA, junto con casi 60.000 controles. Un GWAS es un tipo de análisis para identificar variaciones genéticas que son estadísticamente más comunes entre las personas con una enfermedad, lo que implica que estos cambios pueden afectar el riesgo de desarrollarla.

El sistema tuvo en cuenta 275 variaciones de un solo nucleótido (SNV, por sus siglas en inglés) asociadas con la ELA, o lugares donde un nucleótido (un componente básico del ADN) difiere de una persona a otra. La puntuación excluye las variaciones en el gen C9ORF72 o cerca de él, la causa más común de ELA de un solo gen. Muchos de los 275 SNV en esta puntuación están ubicados en genes importantes para la salud y la función de las células nerviosas.

Los investigadores calcularon las puntuaciones de riesgo para 219 personas con ELA, el 7,8% de las cuales tenían antecedentes familiares de la enfermedad. También se calcularon las puntuaciones de 223 personas sin ELA o antecedentes familiares de la enfermedad a modo de comparación.

Mediante análisis estadísticos, los investigadores comprobaron que las puntuaciones eran significativamente más altas entre las personas con ELA. Por cada aumento de una desviación estándar en la puntuación de riesgo, la probabilidad de ELA aumentó en aproximadamente un 28%.

Basándose en modelos, los investigadores estimaron que, si hubiera un tratamiento teórico disponible que pudiera eliminar por completo el mayor riesgo asociado con estos 275 genes, alrededor del 4,1% de los casos no se habría desarrollado.

Actualmente, no existe ningún biomarcador o herramienta que pueda predecir definitivamente quién desarrollará ELA a lo largo de su vida. Por lo tanto, incluso si la puntuación poligénica solo puede explicar una pequeña cantidad de personas en riesgo, podría ser un método de detección importante para la reducción del riesgo.

Los hallazgos de los análisis iniciales se replicaron utilizando datos de un grupo español de 548 casos de ELA y 2.756 personas sin la enfermedad. Debido a que no todos los SNV estaban disponibles en este conjunto de datos, el análisis se centró solo en los 132 SNV con datos disponibles. Los resultados mostraron que el riesgo de ELA aumentó significativamente entre aquellos con una puntuación de riesgo genético más alta, de acuerdo con los resultados del análisis original.

Esto respalda aún más la puntuación poligénica propuesta. La replicación de las puntuaciones poligénicas es fundamental para garantizar que los métodos y los antecedentes de la población utilizados para desarrollar la puntuación sean generalizables.

Los investigadores enfatizaron que se necesitan más investigaciones que analicen más SNV en tamaños de muestra más grandes para verificar los resultados y refinar la puntuación de riesgo genético. Se deben incluir poblaciones diversas para que los hallazgos sean lo más generalizables posible.

Hay mucho margen de mejora en la predicción de la ELA para que las personas en riesgo puedan identificarse para su prevención y tratamiento. La investigación futura sobre factores de riesgo adicionales, incluidas las exposiciones ambientales, será fundamental.