Las expansiones de poliglutamina de longitud intermedia en ATAXINA-2 provocan fenotipos metabólicos e inmunitarios asociados a la ELA
Ref.: 10.1038/s41467-024-51676-0.
Las expansiones de repeticiones de longitud intermedia en la proteína ATAXINA-2 (ATXN2) son el factor de riesgo genético más importante en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). A nivel molecular, las expansiones intermedias de ATXN2 aumentan la toxicidad y la patología de otra proteína, la TDP-43. Sin embargo, se desconoce si esto desencadena la patogénesis de la ELA a nivel celular y funcional.
Este estudio, combina modelos derivados de pacientes y ratones para diseccionar los efectos de las expansiones intermedias de ATXN2 en un contexto de ELA. Las neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (en inglés, iPSC) de pacientes de ELA con alteraciones en ATXN2 muestran gránulos de estrés modificados, daño en las neuritas y propiedades electrofisiológicas anormales en comparación con el control sano y otras mutaciones familiares de ELA. En ratones transgénicos para TDP-43 y ATXN2, estas alteraciones causan una función motora reducida, modificaciones de la unión neurona-músculo, degeneración neuronal y dinámica alterada de los gránulos de estrés in vitro.
Además, los investigadores han detectado y confirmado a nivel celular cambios en la expresión génica relacionados con la función mitocondrial y la respuesta inflamatoria en ratones, modelos neuronales y organoides humanos. En conjunto, estos resultados definen los defectos patogénicos subyacentes a la ELA causada por alteraciones en ATXN2 y proporcionan un marco para futuras investigaciones sobre la patogénesis y la terapia dependientes de ATXN2.