Los agentes dirigidos a EphA4 protegen las neuronas motoras de la muerte celular inducida por los astrocitos de pacientes con ELA

Ref.: https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(22)01149-
X.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS
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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa que destruye
progresivamente las motoneuronas (MN). Estudios anteriores identificaron a EphA4,
un receptor de tirosina quinasa, como un posible gen modificador de la enfermedad.
Este receptor con actividad enzimática está relacionado con la señalización
intracelular.
La interacción entre el receptor EphA4 y las proteínas de efrina en las neuronas
motoras y los astrocitos aún no se ha investigado por completo e incluye una supuesta
actividad proapoptótica (previa a la muerte celular) del receptor no unido en
comparación con el receptor unido a efrina.
Recientemente los investigadores informaron que los astrocitos de pacientes con ELA,
al cultivarlos junto a motoneuronas, inducen la muerte celular de estas. El estudio
encontró que el agente agonista de EphA4 sintético de primera generación 123C4
(sustancias capaces de provocar la misma rección que la molécula original) protegió
eficazmente a los MN cuando se cocultivaron con astrocitos de pacientes con ELA de
múltiples subgrupos. Los agentes agonistas de EphA4 de nueva generación y más
potentes 150D4, 150E8 y 150E7 proporcionaron una protección eficaz a una dosis
terapéutica más baja.
Los estudios actuales que evalúan el potencial terapéutico de los antagonistas o
agonistas de EphA4 se han realizado hasta la fecha en modelos de ratón o pez cebra
con mutaciones en el gen SOD1, que representa solo uno de los muchos genes que se
sabe que causan ELA. En consecuencia, es difícil traducir directamente los hallazgos en
estos modelos directamente a pacientes humanos, ya que la heterogeneidad de la
población con ELA no está representada de manera efectiva. Además, los estudios que
utilizan solo el modelo de ratón SOD1 han proporcionado resultados contradictorios
sobre la modulación del receptor EphA4, ya sea genéticamente o mediante el uso de
antagonistas de moléculas pequeñas o miméticos de efrina. Sin embargo, en conjunto,
los datos de varios laboratorios convergen en la noción de que la EphA4 no ligada
puede exacerbar la muerte de las células neuronales y que esta actividad puede
revertirse mediante la unión de agonistas, lo que sugiere que el desarrollo de potentes
miméticos de efrina representa una opción terapéutica viable.