Mitigación del fenotipo tóxico de TDP-43 mediante un fragmento de RGNEF en modelos de esclerosis lateral amiotrófica

Ref.: https://doi.org/10.1093/brain/awae078

La agregación de la proteína de unión al ARN, TDP-43, es una característica distintiva de las proteinopatías relacionadas con TDP-43, incluidas la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT). Como la agregación y desregulación de TDP-43 son causantes de la muerte neuronal, existe un interés especial en esta proteína como enfoque terapéutico. Hallazgos anteriores demostraron que TDP-43 se agregaba de manera conjunta con la proteína de función dual GEF y la proteína de unión al ARN factor de intercambio de nucleótidos de guanina rho (RGNEF) en pacientes con ELA. En este estudio, se demuestra que un fragmento N-terminal de RGNEF (NF242) interactúa directamente con los lugares de reconocimiento del ARN de TDP-43 y que el dominio IPT/TIG de NF242 es esencial para esta interacción.

La expresión genética de NF242 en un modelo de ELA de mosca de la fruta que sobreexpresa TDP-43 suprimió el fenotipo neuropatológico, aumentando la esperanza de vida, aboliendo los defectos motores y previniendo la neurodegeneración. Las inyecciones intracerebroventriculares de NF242 en un modelo murino TDP-43 para casos graves de la enfermedad fueron capaces de mejorar la esperanza de vida y el fenotipo motor, así como la disminución de los marcadores de neuroinflamación.

Estos resultados demuestran una forma innovadora de abordar las proteinopatías relacionadas con TDP-43 utilizando un fragmento de proteína con una fuerte afinidad por los agregados de TDP-43 y un mecanismo que incluye la competencia con el secuestro de ARN, lo que sugiere una estrategia terapéutica prometedora para las patologías como la ELA y la FTD.