Mutaciones en 22 genes vinculados a la ELA esporádica

10/05/2022 7:22:39

Ref.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8986983/
https://alsnewstoday.com/news-posts/2022/04/25/mutations-22-genes-linked-sporadic-als-
large-patient-group-study/

Este estudio ha identificado 22 genes que presentan mutaciones de manera común esclerosis
lateral amiotrófica (ELA) esporádica y que no se habían asociado previamente con la enfermedad.
La presencia de tales mutaciones puede ayudar a evaluar el riesgo de desarrollar ELA, lo que
permite que los pacientes reciban diagnósticos más tempranos.
Un mayor número de mutaciones en estos genes parece predecir un mayor riesgo de ELA: los
pacientes con al menos 18 mutaciones en los 22 genes identificados tienen un 99% de
posibilidades de desarrollar la enfermedad.
La presencia de mutaciones en varios de los genes también destaca que las causas de la ELA
esporádica pueden ser complejas y multifactoriales, anotó el equipo de investigación.
Estos hallazgos son optimistas para el uso de la detección genética en el diagnóstico temprano de
la ELA y la intervención terapéutica.
Las pruebas genéticas para las mutaciones de riesgo asociadas a la enfermedad se pueden realizar
antes de la aparición de los síntomas y pueden permitir un diagnóstico más temprano y un
tratamiento más eficaz de la enfermedad. Sin embargo, tales pruebas se limitan en gran medida a
los genes que se sabe que están asociados con la ELA familiar, y los genes individuales o las
combinaciones de genes que pueden contribuir a la enfermedad en el 90% restante de los
pacientes siguen siendo difíciles de alcanzar.
Para buscar nuevos genes asociados con la forma esporádica de la enfermedad, un equipo de
investigadores de Pluripotent Diagnostics en Colorado analizó datos de secuenciación genética de
542 pacientes con ELA esporádica, que fueron proporcionados por el consorcio enfocado en
encontrar un cura Answer ALS.
Como controles, los datos de secuenciación de 911 voluntarios sanos también fueron
proporcionados por Answer ALS y la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores se centraron especialmente en encontrar mutaciones genéticas que aparecían
en al menos el 21% de los pacientes. Este análisis identificó 23 mutaciones en 22 genes diferentes,
ninguno de los cuales se encontró en ninguno de los participantes sanos.
Luego, el equipo evaluó si los genes pudieran ser usados como una herramienta de diagnóstico
para la ELA. Descubrieron que la mayoría de los pacientes con ELA esporádica tenían al menos
una, si no más, de las 23 mutaciones identificadas. A medida que aumentaba el número de
mutaciones presentes en un paciente, también aumentaba la probabilidad de tener ELA.
Más de la mitad de los pacientes con ELA esporádica tenían mutaciones en al menos 17 de los 22
genes identificados, lo que se asoció con un 99% de posibilidades de desarrollar ELA.
Sin embargo, las mutaciones entre estos genes no se correlacionaron con las características
clínicas, incluido el sexo, la edad de aparición de la enfermedad y la discapacidad asociada a la
enfermedad.
Estos genes, cuando mutan, están altamente asociados con el desarrollo de la forma esporádica
de ELA. Estas mutaciones genéticas no se han correlacionado antes con la ELA, aunque sus
productos proteicos a menudo están involucrados en vías que están desreguladas en la ELA.

Por ejemplo, se encontraron mutaciones en el gen NDUFS4 en más del 30% de los pacientes. Este
gen está involucrado en los mecanismos de defensa antioxidante celular, de manera similar al
conocido gen SOD1. Los experimentos en moscas mostraron que una pérdida de NDUFS4 en las
células nerviosas y los músculos conduce a una vida útil significativamente reducida.
Estos hallazgos son una prueba más de que NDUFS4 debe explorarse en la detección genética y
pueden brindar información sobre cómo las mutaciones específicas pueden dar como resultado
una función anormal de la proteína en la ELA.
Otro gen, NCS-1 también estaba mutado en un gran número de pacientes. Según el equipo, la
señalización alterada del calcio en los nervios motores de los pacientes con ELA se ha considerado
durante mucho tiempo un mecanismo potencial de la enfermedad, y el NCS-1 también se ha
relacionado con la enfermedad de Parkinson.
La identificación de estos y otros genes candidatos ofrece nuevas direcciones para explorar los
mecanismos de la ELA. La capacidad de detectar y diagnosticar la ELA antes del inicio clínico y
patológico es imprescindible para prolongar la vida útil del paciente, comprender los mecanismos
de la enfermedad y diseñar terapias para una intervención temprana.
Todo ello se debe en gran medida a consorcios que se encargan de recabar el mayor número de
información genética de la enfermedad para facilitar el trabajo de los investigadores como es el
caso del Proyecto MinE, en el cual FUNDELA es miembro activo.