Nota informativa de la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN
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La Junta Directiva de la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN se complace en proporcionar información relevante en Investigación, desarrollada por el Consejo Asesor Científico (SAC).
El papel del Consejo Asesor Científico de la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN es ser un recurso centralizado para revisar y brindar una perspectiva global sobre anuncios, información y oportunidades científicas y biomédicas relacionadas con ELA/EMN.
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Amylyx AMX0035 - 2022
Antecedentes
Amylyx Pharmaceuticals Inc. es una empresa que comenzó su andadura en 2013 con el objetivo de probar un producto combinado llamado AMX0035 como posible tratamiento para la ELA y otros trastornos neurodegenerativos. AMX0035 es un medicamento oral que combina dos compuestos llamados fenilbutirato de sodio (PB) y ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA). TUDCA también se conoce comúnmente como taurursodiol (TURSO) o ursodoxicoltaurina.
AMX0035 se probó en un ensayo clínico de fase 2/3 llamado CENTAUR, que reclutó 137 participantes en 25 centros de Estados Unidos a través del consorcio Northeast ALS (NEALS). El ensayo fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, y los participantes fueron evaluados durante un período de 24 semanas tanto para evaluar la seguridad como el efecto potencial de AMX0035 en la progresión de la enfermedad.
El ensayo clínico contó con el apoyo financiero de múltiples organizaciones clave en el campo de la ELA/EMN.
Los resultados del ensayo se publicaron en The New England Journal of Medicine (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945?query=featured_home).
Un comunicado de prensa delineó los hallazgos clave de la publicación de la siguiente manera:
• Los pacientes mantuvieron la función por más tiempo con AMX0035 frente al placebo; el estudio logró su resultado principal de una diferencia en la Escala de calificación funcional de ELA revisada (ALSFRS-R).
• AMX0035 es la primera terapia en investigación que demuestra un beneficio estadísticamente significativo en este resultado primario preespecificado en personas con ELA desde la terapia aprobada con edaravone.
• AMX0035 mostró beneficios numéricos en los resultados secundarios, incluidas medidas de fuerza muscular, respiración y hospitalizaciones.
• AMX0035 fue generalmente bien tolerado con tasas similares de eventos adversos registrados en los grupos AMX0035 y placebo.
A su vez, la publicación indica que los efectos se observaron en adición a los proporcionados por el uso de riluzol y edaravone, sin embargo, más estudios permitirán tener una mejor comprensión de este valor aditivo. Si bien el tratamiento se consideró razonablemente seguro y tolerable, la publicación también destaca que los eventos adversos gastrointestinales tempranos fueron notables y necesitarán seguimiento en el uso futuro.
Un editorial académico sobre el ensayo describe un enfoque cauteloso para interpretar los datos, a pesar de que aparentemente son muy prometedores. Los puntos clave del editorial son los siguientes:
• Ensayo multicéntrico bien diseñado con "datos preliminares tentadores".
• El ensayo se enriqueció para individuos con enfermedad progresiva más rápida, lo que dificulta la interpretación para la población más amplia de personas que viven con ELA/EMN.
• Las medidas de resultado secundarias no se alinearon de manera convincente con el efecto en la escala ALSFRS-R.
• Recomendación de proceder a un ensayo de fase 3 confirmatorio con criterios de elegibilidad más amplios.
A todos los participantes en el ensayo (fármaco activo y placebo) también se les proporcionó la opción de inscribirse en una extensión de etiqueta abierta en la que recibirían AMX0035. Los datos de este estudio de extensión se publicaron en octubre de 2020 en la revista Muscle & Nerve y demostraron que las personas tratadas inicialmente con AMX0035 vivieron un promedio de 6,5 meses más que las que recibieron originalmente un placebo. Este estudio de supervivencia fortalece los datos generales. Sin embargo, en este momento se desconoce cómo los datos adicionales de supervivencia afectarán los próximos pasos de Amylyx o la opinión de consenso de expertos sobre si se justifica un ensayo clínico confirmatorio. Desde entonces, se han publicado dos manuscritos adicionales sobre la evaluación de la supervivencia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35508892/;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35577511/).
En 2021, Amylyx lanzó un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, de 48 semanas de duración, llamado PHOENIX. Se espera inscribir a 600 participantes en 55 centros en el primer esfuerzo de colaboración entre TRICALS (Europa) y NEALS (EE.UU.). La medida de resultado primaria será una evaluación conjunta de la puntuación en la escala ALSFRS-R y la supervivencia, también conocida como Evaluación combinada de función y supervivencia (CAFS). Las medidas de resultado secundarias incluirán la capacidad vital lenta medida tanto en la clínica como de forma remota, así como los resultados informados por los pacientes y otros (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05021536).
El 2 de noviembre de 2021, Amylyx anunció que había presentado una solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. para AMX0035 y el 29 de diciembre se anunció como aceptado para revisión prioritaria. El 18 de marzo de 2022 se anunció un Programa de Acceso Ampliado (EAP) para los Estados Unidos. El 30 de marzo se convocó un Comité Asesor de la FDA para discutir y votar si creían que los datos actuales establecían una conclusión de que AMX0035 era efectivo en la ELA; el resultado fue 6 votos en contra y 4 a favor. El 5 de julio, la FDA anunció que volvería a convocar el mismo Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico (PCNDSAC) el 7 de septiembre para una mayor discusión. Las discusiones se centrarán en los análisis adicionales de los datos de los estudios clínicos de la compañía que la FDA determinó que constituyen una enmienda importante a la NDA. Esto se produjo poco después de un anuncio el 3 de junio de que la fecha de la decisión de la FDA se retrasó hasta el 29 de septiembre para permitir más tiempo para revisar el archivo.
El 25 de febrero de 2022, se anunció que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) acordó revisar AMX0035 para su posible aprobación.
El 13 de junio de 2022, se anunció que Health Canada aprobó AMX0035 como ALBRIOZA a través de la vía de Cumplimiento de Condiciones (NOC/c), donde una de las condiciones incluye la confirmación de seguridad y eficacia en el ensayo clínico de fase 3 PHOENIX en curso.
Información adicional
a) Ensayo clínico TUDCA
Uno de los compuestos de AMX0035, TUDCA, también se encuentra de manera aislada en un ensayo clínico de fase 3 con 440 participantes en 9 centros de Europa respaldados por la iniciativa TRICALS. En este ensayo, TUDCA se probará durante 18 meses con dosificación oral dos veces al día. En 2016 se publicó un pequeño ensayo clínico italiano de fase 2 que sugirió que TUDCA puede afectar positivamente la progresión de la enfermedad durante 54 semanas.
b) Ensayo clínico de fenilbutirato de sodio
El consorcio NEALS evaluó el fenilbutirato de sodio en un pequeño ensayo clínico y se publicó en 2009. Se consideró seguro y tolerable, pero no se diseñó para determinar un efecto sobre la progresión de la enfermedad.
Ambos compuestos han demostrado cierto éxito en la modificación del curso de la enfermedad en modelos animales preclínicos.
Precauciones sobre el autotratamiento
El fenilbutirato de sodio está disponible en algunos países con receta, aprobado para tratar los trastornos del ciclo de la urea. TUDCA está ampliamente disponible sin receta en muchas formas y como parte de varios suplementos. Se desconoce si tomarlos por separado tendrá el mismo efecto que AMX0035, o si es la combinación la que mejora el efecto. Además, se desconoce cuál es la pureza o el nivel de compuesto activo de cualquier fuente de TUDCA y fenilbutirato de sodio de venta libre.
Conclusión
Dada la evidencia disponible, la opinión del Consejo Asesor Científico es que los resultados iniciales del ensayo clínico de fase 2 de CENTAUR son prometedores, ya que son revisados por pares y se logran en un ensayo clínico bien diseñado, pero también que queda mucho por aprender sobre el efecto de AMX0035 en la ELA/EMN. Los autores del ensayo enfatizan que estos hallazgos deberán confirmarse en "ensayos más largos y grandes" y el Consejo alentó un enfoque que equilibre el rigor científico crítico con la empatía por la necesidad urgente de tener terapias seguras y efectivas para las personas que viven con ELA/EMN.
Desde entonces, Amylyx ha iniciado el ensayo clínico de Fase 3 PHOENIX con el objetivo de confirmar los resultados de la Fase 2 y han explorado la posibilidad de aprobación en varias regiones, en particular Estados Unidos, Europa y Canadá. El Consejo alienta a cualquier organización miembro a comunicarse directamente con la empresa para preguntar si existen planes para su país o región. El Consejo continuará manteniendo a la Alianza al tanto de cualquier información a medida que se conozca con respecto a los próximos pasos de Amylyx.
Con respecto a los regímenes de autotratamiento, el Consejo recomienda encarecidamente a las personas que hablen con su médico antes de considerar esta opción. Estos resultados prometedores solo pertenecen a PB y TUDCA compuestos en las concentraciones y pureza probadas en AMX0035.