Politerapia mimética basada en una chaperona de cobre para tratar la esclerosis lateral amiotrófica asociada a mutaciones en SOD1

13/04/2021 1:13:09

Politerapia mimética basada en una chaperona de cobre para tratar la esclerosis lateral amiotrófica asociada a mutaciones en SOD1

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432389v1

Todas las proteínas deben estar plegadas de un modo correcto para ejercer bien su función. Aquellas mal plegadas pueden formar agregados tóxicos como ocurre en la ELA. Ciertas variaciones genéticas de la ELA están asociadas con el plegamiento incorrecto de formas mutantes de la proteína superóxido dismutasa (SOD1).

El plegamiento de esta proteína se estabiliza mediante la inserción de iones de Zn y Cu en la región de unión del metal (MBR). Mutaciones en esta región dificulta la unión de los iones y altera la actividad enzimática de SOD1.

Otro mecanismo de estabilización de esta proteína es la formación de puentes disulfuro, sin los cuales, se inhibe la formación correcta de SOD1 (dimerización) necesaria para una correcta función enzimática.

Normalmente, un tipo especial de proteína (chaperona CCS) facilita la inserción del cobre y la formación de enlaces disulfuro, pero no son capaces de hacerlo en SOD1 mutada.

En esta versión preliminar del artículo, los autores prueban dos moléculas para restaurar la función de las chaperonas CCS en un tratamiento combinado:

-Por un lado, CuATSM, un fármaco que ya se encuentra en ensayos clínicos que facilita la inserción de iones de cobre en SOD1. (ya se informó de este medicamento en el boletín de septiembre 2019, pinche aquí)

-Por otro, Ebselen, que promueve la formación de puentes disulfuro. No se habían probado antes de manera conjunta.

Los autores demuestran que la terapia conjunta de CuATSM y ebselen es altamente efectiva para reducir la formación de agregados de SOD1, reduciendo la muerte celular asociada a ellos. Por otro lado, también han comprobado que se promueve la maduración efectiva de SOD1 de manera más efectiva que cualquier compuesto en solitario. Los datos sugieren que una politerapia con CuATSM y ebselen podría ser un método eficaz para tratar la ELA asociada a mutaciones en SOD1.