Resumen de la Reunión ENCALS 2024 (Red Europea para la Cura de la ELA)
A finales de junio, tuvo lugar la reunión ENCALS 2024 (Red Europea para la Cura de la ELA), un evento de tres días celebrado en la ciudad de Estocolmo, Suecia. Aunque 2024 ha sido un año difícil para la investigación clínica de ELA/EMN, hasta ahora el optimismo entre la comunidad científica era evidente. Cada ensayo clínico negativo proporciona información crítica y están surgiendo nuevos objetivos terapéuticos potenciales a un ritmo impresionante.
En general, fue un congreso emocionante que destacó las diferencias de opinión en todo el mundo, tanto en las presentaciones formales como en los descansos. Reuniones internacionales como ENCALS catalizan colaboraciones y conversaciones a través de debates, cenas y almuerzos informales, que son cruciales durante este momento histórico en el campo de la neurodegeneración.
https://www.encals.eu/meetings/
A continuación, se resumen alguno de los principales temas tratados.
SESIÓN 2. CLINICA
Inflexibilidad cognitiva como moderadora de la relación entre los síntomas de la ELA y las emociones relacionadas al duelo anticipado de los familiares.
Antecedentes: Cuidar a una persona que vive con ELA afecta significativamente el bienestar emocional de los cuidadores. El duelo anticipado (DA) es un aspecto relativamente poco explorado. Estudios anteriores indicaron que la gravedad de la enfermedad y los cambios de comportamiento en la persona que vive con ELA son predictores significativos en el DA del cuidador. Considerando la naturaleza no modificable de estos factores relacionados con la enfermedad, es crucial investigar posibles moderadores que influyan en la relación entre los síntomas de la ELA y el DA del cuidador para futuras intervenciones. La inflexibilidad cognitiva del cuidador, caracterizada por intentos rígidos de controlar pensamientos y sentimientos, pueden dificultar los comportamientos coherentes y objetivos guiados por valores propios.
Objetivo: Explorar el papel moderador de la inflexibilidad cognitiva en la relación entre la sintomatología de la ELA y el DA del cuidador.
Métodos: Se realizó un análisis de regresión para evaluar los efectos predictivos de la gravedad de la enfermedad (ALSFRS-R) y la inflexibilidad cognitiva del cuidador (AAQ-II), junto con su efecto de interacción, en el DA del cuidador (MMCGI-SF). En el segundo análisis, se examinaron los síntomas conductuales (MiND-B).
Resultados: De los 75 cuidadores reclutados en el Reino Unido y EE.UU., la mayoría eran mujeres (65.3%), cónyuges (89.3%) y vivían con la persona con ELA (94.7%). Aproximadamente la mitad de los cuidadores (50.7%) experimentaban emociones relacionadas al duelo con parámetros normales, el 22.6% presentaban reacciones intensas relacionadas al duelo y el 26.7% mostraron emociones de duelo más bajas de las consideradas normales, indicativo de un afrontamiento adaptativo o posible negación de emociones. La mayoría de las personas con ELA eran hombres (60%); se identificaron síntomas conductuales (por ejemplo, apatía y desinhibición) en el 65.3% y la media de la gravedad de la enfermedad fue de 24.99 (DE=9.11).
En la primera regresión (R²=0.43, p<0.001), tanto la gravedad de la enfermedad (b=-0.70) como la inflexibilidad cognitiva (b=0.76) se asociaron significativamente con el DA del cuidador. Sin embargo, el efecto de interacción entre los dos predictores no fue significativo. De manera similar, en el segundo modelo (R²=0.35, p<0.001), tanto los síntomas conductuales (b=-0.88) como la inflexibilidad cognitiva del cuidador (b=0.70) impactaron en el DA del cuidador, pero no se observó un efecto de interacción significativo.
Conclusión: Aunque la inflexibilidad cognitiva puede no moderar la relación entre la sintomatología de la ELA y el duelo anticipado del cuidador, aún está asociada y puede influir directamente en las experiencias de duelo anticipado. Abordar la inflexibilidad cognitiva podría resultar beneficioso para mejorar el bienestar emocional del cuidador. Futuras investigaciones deberían explorar otros posibles factores moderadores, como el apoyo recibido y las estrategias de afrontamiento.
¿Es útil una evaluación breve de la apatía en las Unidades de enfermedades de la neurona motora (EMN)?
Antecedentes: La apatía es un deterioro conductual prevalente caracterizado por la apatía de iniciación para las personas con enfermedad de la neurona motora (pwMND), que puede afectar negativamente la atención y los resultados. Rara vez se ha explorado este deterioro conductual en las Unidades de ELA a pesar de su prevalencia.
Objetivos: Evaluar el conocimiento y las actitudes de los profesionales de la salud (HCP) hacia la medición de la apatía en centros especializados en EMN en los EE. UU. y evaluar el impacto del uso de la Escala breve de apatía dimensional (b-DAS) en un centro de MND.
Métodos: Los participantes fueron profesionales de la salud (HCP) del Consorcio NEALS (EE. UU.), reclutados entre mayo de 2018 y octubre de 2019. Este diseño mixto cualitativo y cuantitativo utilizó entrevistas semiestructuradas y encuestas en línea. Las encuestas iniciales en línea se distribuyeron a los HCP para determinar el conocimiento general, la frecuencia y las opiniones sobre la importancia de la evaluación de la apatía en EMN, con una encuesta de seguimiento circulada de 6 a 12 meses después. Se proporcionó a un equipo multidisciplinar especializado en EMN, la b-DAS, las instrucciones de puntuación y las directrices escritas para el tratamiento de la apatía. Este período de implementación duró 6 meses y se evaluó mediante entrevistas semiestructuradas.
Resultados: N = 47 profesionales sanitarios completaron la encuesta inicial en línea y N = 24 completaron la encuesta de seguimiento. La encuesta inicial mostró un alto grado de conocimiento por parte de los encuestados en relación con el deterioro cognitivo y conductual en EMN, el 79% calificó la evaluación del deterioro cognitivo y el 91% calificó la evaluación del deterioro conductual como "Muy importante" (las medidas más utilizadas fueron ECAS y ALS- CBS). El 59% calificó la evaluación de la apatía como "Muy importante" (no hubo consenso sobre la medición, principalmente a través del juicio clínico). No hubo un cambio significativo en la importancia de la evaluación para la medición cognitiva y de la apatía, pero la medición del comportamiento cambió significativamente a menos importante en el seguimiento. En términos de implementación de b-DAS, se entrevistó a los miembros del EMD especializado (N = 9) en relación con la b-DAS y el uso de las directrices. Se identificaron 5 temas clave: identificación/confirmación de la apatía, apoyo para comprender el comportamiento de las personas con EMN, información sobre la atención/práctica clínica, pocos daños potenciales/más beneficios y factores de implementación/administración. Conclusiones: Para los profesionales sanitarios, la evaluación de la apatía es tan importante como la evaluación del deterioro cognitivo en los equipos multidisciplinares especializados en EMN. Los temas emergentes indican la relevancia y la oportunidad de la evaluación breve de la apatía con las directrices asociadas para el apoyo en la práctica clínica.
El impacto del médico rehabilitador en la consulta multidisciplinar intrahospitalaria de pacientes afectados por enfermedades de la neurona motora
Introducción: La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad de mal pronóstico con una mortalidad del 50% a los 18 meses. Las unidades multidisciplinares tienen como objetivo mejorar la calidad de vida y la supervivencia. Nuestro objetivo es analizar los datos de los pacientes con ELA tratados en nuestra unidad multidisciplinar en el H. Clinic de Barcelona, prestando atención al papel del médico especialista en Medicina Física y Rehabilitación (PM&R) y nuestro impacto en la función y calidad de vida de los pacientes.
Material y métodos: Estudio observacional prospectivo de los pacientes tratados en la unidad de ELA siguiendo un protocolo de trabajo estandarizado con revisiones periódicas trimestrales desde marzo de 2023 a marzo de 2024.
Resultados: Se han evaluado 23 pacientes (10 hombres y 13 mujeres) en el periodo indicado, con una edad media de 69,7 años. El 56,5% eran ELA espinal, el 17,4% ELA-DFT (demencia frontotemporal) compleja, el 17,4% ELA bulbar, el 13% ELA de inicio respiratorio. Los síntomas de insuficiencia respiratoria afectaron al 65% de los pacientes, estando indicada la ventilación mecánica no invasiva en el 67% del total de pacientes evaluados. Se prescribieron dispositivos de asistencia mecánica para la tos en el 30,4% de los pacientes, el 47,6% presentó primeros síntomas de neurona motora en forma de espasticidad. El 19% de los pacientes evaluados requirieron tratamiento, tanto mediante tratamiento ecoguiado con toxina botulínica como terapia de ondas de choque radiales extracorpóreas, (14,2%-recibieron BoNT-A y 4,7% ECSWT radial). La necesidad de rehabilitación se evaluó en todos los pacientes, indicándose fisioterapia respiratoria en el 73,9% y fisioterapia motora en el 69,5%. Se prescribió terapia ocupacional en el 21,7% de los pacientes. El 100% de los pacientes requirieron evaluación ambiental, prescribiéndose ayudas técnicas para la deambulación en el 67%. Al 18/03/24 fallecieron dos pacientes de los evaluados inicialmente. El puntaje promedio en la escala ALSFSR-S en el momento de la evaluación fue de 30,1.
Conclusión: El tratamiento y seguimiento periódico en unidades multidisciplinares en un hospital de tercer nivel optimiza la atención en pacientes con ELA. Favorece la detección temprana de síntomas, lo que permite un abordaje temprano y ajustes adecuados para cada individuo, lo que representa una mejora en la función y calidad de vida. Argumentamos que una derivación temprana a unidades multidisciplinares que incluyan especialistas en PM&R permite una intervención funcional temprana y un aumento tanto en la calidad de vida como en la capacidad de autocuidado.
Comprender cómo el deterioro cognitivo y conductual afecta la capacidad mental para tomar decisiones sobre el tratamiento de la ELA.
Objetivo Las personas con esclerosis lateral amiotrófica (pwELA) deben tomar decisiones importantes a lo largo de su enfermedad. La capacidad mental se refiere a la capacidad de la persona para tomar una decisión específica en un momento específico. Esto incluye comprender y retener información, sopesar los pros y los contras (razonamiento) y comunicar una decisión. Hasta el 50% de las personas con ELA experimentan cambios en la cognición y el comportamiento, y el 15% desarrolla demencia. Actualmente se desconoce si estos cambios tienen un impacto en la capacidad mental de las personas con ELA para dar su consentimiento a tratamientos médicos. Este estudio tuvo como objetivo explorar si la capacidad mental para consentir tratamientos médicos (gastrostomía) se ve afectada en pwELA e investigar la relación el deterioro cognitivo y conductual específico.
Métodos: 26 pwELA y 17 controles, emparejados en edad, género y nivel de educación, completaron una versión adaptada de la Herramienta de evaluación de competencias de MacArthur para el tratamiento (MacCAT-T) para evaluar la capacidad mental para consentir una gastrostomía y el Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS). 23 familiares/amigos de pwELA completaron la entrevista semiestructurada ECAS para evaluar anomalías de comportamiento. Resultados: Los pwELA obtuvieron una puntuación significativamente peor que los controles en comprensión y retención de información y en la puntuación total de capacidad mental y razonamiento. 4/26 tuvieron dificultades para comprender y retener información, 3/26 lucharon para sopesar pros y contras (razonamiento) y 6/26 tuvieron dificultades con ambos, lo que resultó en 13/26 pwELA con capacidad mental deteriorada para la decisión de gastrostomía. El deterioro del razonamiento se asoció significativamente con deterioro de las funciones ejecutivas, la puntuación específica de ELA y la puntuación total de ECAS. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el deterioro de la capacidad mental y el deterioro conductual.
Conclusión: Los hallazgos sugieren que algunas personas con ELA pueden fallar en una evaluación de capacidad para tomar decisiones específicas de tratamiento, siendo las habilidades para comprender, retener información y razonamiento, las más deterioradas. Los resultados también encontraron que el deterioro cognitivo, particularmente en las funciones
ejecutivas, puede estar más asociado con el deterioro de la capacidad mental que con el deterioro conductual y estaba específicamente relacionado con problemas para sopesar los pros y los contras de una decisión. Las evaluaciones de la capacidad mental deben considerarse al discutir las opciones de tratamiento con personas con ELA y se debe brindar apoyo para facilitar la comprensión y la evaluación de información compleja sobre los tratamientos.
SESIÓN 3. CAMBIOS PRESINTOMÁTICOS Y ESTUDIOS POR IMAGEN
Correlación del ECAS con alteraciones metabólicas en imágenes FDG-PET en ELA
Ref.: https://doi.org /10.1080/21678421.2024.2361695
El deterioro cognitivo se observa en hasta el 50% de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El Examen Cognitivo y Conductual en ELA (del inglés ECAS) es una herramienta de detección multidominio específica de ELA para evaluar el rendimiento cognitivo. Pocos estudios han examinado la relación entre las puntuaciones ECAS y los hallazgos de la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG-PET).
El objetivo de este estudio fue evaluar la relación entre las puntuaciones ECAS y los patrones metabólicos de la glucosa en imágenes mediante la 18F-FDG-PET en ELA. Para ello, los autores recopilaron imágenes por tomografía de 65 pacientes con ELA y 39 controles sanos. Se recopilaron las puntuaciones ECAS de todos los pacientes y calcularon la correlación con la 18F- FDG-PET para investigar los posibles vínculos entre la cognición y el metabolismo de la glucosa.
Los investigadores observaron hipometabolismo en la corteza frontal, la ínsula y el sistema límbico, junto con hipermetabolismo en el cerebelo en pacientes con ELA en comparación con los controles. Una puntuación total más baja en el ECAS se asoció con un metabolismo de glucosa disminuido en el giro orbitofrontal derecho y un metabolismo de glucosa aumentado en las regiones occipital lateral, occipital medial y cerebelosa, entre los pacientes con ELA. Resultados similares, aunque menos generalizados, se observaron en los análisis de las puntuaciones específicas de la ECAS para ELA.
En conclusión, los patrones metabólicos en la PET con 18F-FDG muestran que los cambios en el metabolismo de la glucosa de las áreas correspondientes están relacionados con la disfunción cognitiva en la ELA, y pueden detectarse utilizando el ECAS.
SESIÓN 4. GENÉTICA
Tau en vesículas extracelulares plasmáticas y TDP-43 como biomarcadores diagnósticos en DFT y ELA
Ref.: https://www.nature.com/articles/s41591-024-02937-4
Se necesitan con urgencia biomarcadores mínimamente invasivos para detectar patología molecular en la demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En este trabajo, se demuestra que las vesículas extracelulares plasmáticas (VE) contienen cantidades cuantificables de TDP-43 y tau de longitud completa, que permiten la cuantificación de isoformas de tau de 3 repeticiones (3R) y 4 repeticiones (4R).
Se determinaron los niveles plasmáticos de TDP-43 y las proporciones de tau 3R/4R en las VE en una cohorte de 704 pacientes, incluidos 37 casos genéticamente comprobados y 31 casos neuropatológicamente comprobados. Los grupos de diagnóstico comprendían pacientes con proteinopatía TDP-43 en ELA, tauopatía 4R con parálisis supranuclear progresiva, variante conductual de la DFT (DFTvc) como grupo con patología tau o TDP-43 y controles sanos.
Los índices de tau de VE fueron bajos en la parálisis supranuclear progresiva y altos en la DFTvc con patología tau. Los niveles de TDP-43 de VE fueron altos en la ELA y en la DFTvc con patología TDP-43. Ambos marcadores discriminaron entre los grupos de diagnóstico con valores de área bajo la curva >0,9, y entre la patología TDP-43 y tau en la DFTvc.
Ambos marcadores se correlacionaron fuertemente con la neurodegeneración y los marcadores clínicos y neuropsicológicos de la gravedad de la enfermedad. Los hallazgos se replicaron en una cohorte de validación independiente de 292 pacientes que incluyeron 34 casos confirmados genéticamente.
En conjunto, la combinación de los niveles de TDP-43 y los índices de tau 3R/4R en VE pueden ayudar al diagnóstico molecular de la DFT, los trastornos del espectro de la DFT y la ELA, proporcionando un biomarcador potencial para monitorizar la progresión de la enfermedad y la participación en ensayos clínicos.
Este trabajo también puede tener implicaciones importantes para la enfermedad de Alzheimer (EA), donde la copatología de TDP-43 predominantemente límbico se ha descrito en hasta el 55% de los casos y se asocia con un curso clínico más agresivo. Una combinación de biomarcadores "clásicos" de EA con TDP-43 en VE podría ayudar a estratificar los casos de EA con y sin patología de copatología de TDP-43 predominantemente límbico.
En resumen, con los niveles de 3R/4R tau y TDP-43 en VE se describe el primer marcador capaz de detectar específicamente la patología molecular subyacente en pacientes con ELA, DFT y trastornos del espectro de DFT, mientras que los biomarcadores sugeridos anteriormente reflejan efectos posteriores como la neurodegeneración (NfL) o la inflamación (proteína ácida fibrilar glial).
La ascendencia compartida entre la expansión de repetición de hexanucleótidos C9orf72 y los alelos de longitud intermedia utilizando árboles de intercambio de haplotipos y HAPTK
Ref.: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.019
La expansión de repetición de hexanucleótidos en el gen C9orf72 (del inglés, HRE) es una causa genética común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT). Su herencia es autosómica dominante (basta con una sola copia del gen afectado para provocar la patología), pero una alta proporción de sujetos con la mutación son casos aislados sin antecedentes familiares.
Una posible explicación a este fenómeno son las expansiones de novo de alelos de longitud intermedia (IA) inestables. Estos alelos, o variantes de un gen, contienen secuencias de ADN repetitivas con una longitud que varía de generación en generación. Utilizando árboles de intercambio de haplotipos (HST) con el kit de herramientas de análisis de haplotipos (HAPTK), los investigadores obtuvieron haplotipos ancestrales, la mayoría basados en muestras con HRE y descubrieron que los IA que contienen ≥ 18-20 repeticiones comparten grandes haplotipos en común con el HRE. Recordemos que los haplotipos se refieren al conjunto de variaciones genómicas próximas en el gen y que se suelen heredar juntas.
Utilizando los HST de muestras con HRE e IA, demostraron que los haplotipos IA más largos son en gran medida indistinguibles de los haplotipos HRE y que varios haplotipos IA ≥ 18-20 comparten más de 5 Mb (>600 marcadores) de haplotipos en común con los haplotipos HRE.
Estas herramientas de análisis permiten comprender físicamente los bloques de variaciones compartidas con haplotipos ancestrales. Estos resultados demuestran que los haplotipos con IA más largas pertenecen al mismo grupo de haplotipos que las expansiones de repetición de hexanucleótidos en el gen C9orf72 y sugieren que las IA más largas representan posibles alelos de premutación.
Como objetivo de futuro, los autores pretenden realizar varias mejoras en los HST y la funcionalidad del HAPTK. Aunque los análisis sobre estos tamaños de cohorte se ejecutaron en cuestión de minutos y el uso de memoria fue insignificante, aún quedan varias optimizaciones que realizar para permitir un uso eficiente con datos a escala de biobanco.
SESIÓN 5. ENSAYOS CLÍNICOS Y BIOMARCADORES
Cadena ligera de neurofilamentos séricos en distintos fenotipos de esclerosis lateral amiotrófica: un estudio longitudinal y multicéntrico
Ref.: https://doi.org/10.1111/ene.16379
El objetivo del estudio fue evaluar el rendimiento de la cadena ligera de neurofilamentos (sNfL) sérica en fenotipos clínicos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Se contó con la colaboración de 2.949 pacientes con ELA de 16 centros especializados en Alemania y Austria, a los que se evaluaron las características clínicas y los niveles de sNfL. Los fenotipos se diferenciaron en función de dos determinantes anatómicos:
(1) Afectación motora superior y/o inferior (típica, typMN; predominio de neurona motora superior/inferior, UMNp/LMNp; esclerosis lateral primaria, PLS).
(2) Región de inicio y propagación de la disfunción de la neurona motora (bulbar, extremidad, brazo inestable, pierna inestable, inicio torácico). Los fenotipos se correlacionaron con la sNfL, la progresión y la supervivencia.
La sNfL media fue, en comparación con la afectación motora típica o typMN (75,7 pg/ml, n=1791), significativamente menor en aquellos casos con predominio de la neurona motora inferior o LMNp (45,1 pg/ml, n=413), neurona motora superior o UMNp (58,7 pg/ml, n = 206) y esclerosis lateral primaria o PLS (37,6 pg/ml, n=84). Además, los niveles de sNfL difirieron significativamente en los fenotipos bulbar (92,7 pg/ml, n=669), de extremidades (64,1 pg/ml, n=1305), de brazos inestables (46,4 pg/ml, n=283), de piernas inestables (53,6 pg/ml, n=141) y torácico (74,5 pg/ml, n=96).
El análisis de regresión logística binaria mostró una mayor contribución a la elevación de sNfL para una progresión más rápida (odds ratio [OR] 3,24) y para el fenotipo de inicio bulbar (OR 1,94). En cambio, la PLS (OR 0,20), la LMNp (OR 0,45) y el inicio torácico (OR 0,43) mostraron contribuciones reducidas de sNfL. El sNfL longitudinal (mediana de 12 meses, n=2862) mostró cambios mensuales menores (<0,2%) en todos los fenotipos. Se confirmó la correlación de los valores de sNfL con la supervivencia (p < 0,001).
En conclusión, este estudio subrayó la correlación de los distintos fenotipos de ELA con la progresión y la supervivencia. Además, los fenotipos clínicos plantean variables independientes que afectan los niveles de sNfL en la ELA. Estos hallazgos tienen un mensaje doble. La primera perspectiva se refiere al biomarcador que debe considerarse en el contexto de los fenotipos clínicos. Este contexto es importante para la correcta interpretación del biomarcador en ensayos intervencionistas y la práctica clínica. La segunda perspectiva se refiere a la importancia principal de los fenotipos. Como los niveles de sNfL no son suficiente para controlar la heterogeneidad clínica, los autores enfatizan en la relevancia de los fenotipos clínicos para la predicción pronóstica.
En futuras investigaciones se necesita un mayor esfuerzo para diferenciar y estandarizar los fenotipos, junto con sNfL, el biomarcador más informativo y sólido actualmente disponible en ELA.
Inervación cutánea en los estadios clínicos de la esclerosis lateral amiotrófica: nuevos biomarcadores pronósticos
Ref.: https://doi.org /10.1093/brai n/awad426
En las últimas décadas, se han descrito anomalías sensoriales periféricas, incluida la evidencia de denervación cutánea, entre las manifestaciones no motoras de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sin embargo, no se ha encontrado una correlación entre esta y las características clínicas.
Los objetivos de este estudio fueron evaluar la afectación sensorial mediante la aplicación de un enfoque morfofuncional a una gran población de pacientes con ELA estratificados según los estadios de King y correlacionar estos hallazgos con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad.
Se reclutaron 149 pacientes con ELA y 41 controles sanos. Los pacientes completaron cuestionarios clínicos para síntomas de neuropatía de fibras pequeñas y se sometieron a estudios de conducción nerviosa (NCS) y biopsias cutáneas de 3 mm de la pierna, el muslo y la punta de los dedos. Los investigadores evaluaron la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENF) y de corpúsculos de Meissner (MC), encargados del tacto suave, mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta. Además, un subconjunto de 65 pacientes con ELA se sometió a un estudio longitudinal con biopsias repetidas del muslo en seguimientos de 6 y 12 meses. Se midieron los niveles séricos de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) en 40 pacientes.
Los síntomas y las anomalías sensoriales de los NCS estaban presentes en el 32,2% y el 24% de los pacientes, respectivamente, y aumentaron a través de las etapas clínicas. Análogamente, observaron una reducción progresiva en la amplitud del potencial del nervio cubital sensorial y motor desde la etapa 1 a la etapa 4. La biopsia de piel mostró una pérdida significativa de IENF y MC en los pacientes con ELA en comparación con los controles sanos (p < 0,001). A través de las etapas clínicas, encontraron una reducción progresiva de los MC (p = 0,004) y un aumento en la IENF (p < 0,027). El aumento de la IENF fue confirmado por el estudio longitudinal. Curiosamente, la densidad de los MC se correlacionó inversamente con el nivel de NfL (r = - 0,424, P = 0,012), y el análisis de supervivencia reveló que una densidad de MC baja, niveles de NfL más altos y una IENF en aumento con el tiempo se asociaron con un peor pronóstico (todos P < 0,024).
En resumen, en pacientes con ELA, la afectación sensorial periférica empeora en paralelo con la discapacidad motora. Además, la correlación entre la inervación de la piel y la actividad de la enfermedad puede sugerir el uso de la inervación de la piel como un posible biomarcador pronóstico.
SESIÓN 6. BIOMARCADORES; BÁSICOS Y TRANSLACIONALES
Un mecanismo tóxico de ganancia de función en la ELA por mutaciones en C9orf72 altera la vía autofagia-lisosoma en las neuronas
Ref.: https://doi.org/10.1186%2Fs40478-023-01648-0
Las neuronas motoras (NM), principales afectadas en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), son un tipo especializado de neuronas de gran longitud y sin capacidad de dividirse. Dada su estructura única, estas células dependen en gran medida del transporte de orgánulos a lo largo de sus axones y del proceso de autofagia (eliminación de contenido dañado) para mantener su homeostasis celular. Se ha demostrado que la interrupción de la vía de la autofagia es suficiente para causar neurodegeneración progresiva y los defectos en la autofagia se han asociado con varios subtipos de ELA, incluidos los causados por expansiones de repeticiones de hexanucleótidos en el gen C9orf72. Una comprensión más completa de los mecanismos celulares disfuncionales ayudará a racionalizar el diseño de terapias potentes y selectivas para la ELA relacionada con C9orf72.
En este estudio, los autores utilizaron neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con ELA causada por mutaciones en C9orf72 y líneas de control isogénicas para identificar los mecanismos subyacentes que causan desregulaciones de la vía de autofagia-lisosoma. Además, para determinar el impacto potencial de la pérdida de función de C9orf72 en los defectos autofágicos, caracterizaron los fenotipos observados en una línea de células madre pluripotentes inactivadas (iPSC) con C9orf72 inactivado (C9-KO).
A pesar de la evidente presencia de disfunciones en varios aspectos de la vía autofagia-lisosoma, como la homeostasis lisosomal alterada, la morfología anormal de los lisosomas, la inhibición del flujo autofágico y la acumulación de p62 en las NM con ELA y C9orf72 alterado, los investigadores descubrieron que la pérdida de función de C9orf72 tenía una influencia mínima en estos fenotipos. En cambio, observaron principalmente un deterioro en la maduración de los endosomas (vesículas que engloban el material a eliminar) como resultado de la pérdida de función del gen. Además, los resultados arrojaron luz sobre los mecanismos patológicos subyacentes a la ELA-C9orf72, ya que detectaron un aumento de la fosforilación del TBK1 en la posición S172 en las NM derivadas de pacientes con ELA-C9orf72.
Estos datos brindan más información sobre la participación de los defectos en la vía de autofagia- lisosoma en la ELA-C9orf72 e indican firmemente que esos defectos se deben principalmente a los mecanismos tóxicos de ganancia de función subyacentes a la ELA-C9orf72.
La desmezcla intracondensada de TDP-43 dentro de gránulos de estrés genera agregados patológicos
Ref.: https://doi.org /10.1101%2F2024.01.23.576837
La agregación citosólica de la proteína nuclear TDP-43 está asociada con muchas enfermedades neurodegenerativas, pero los factores desencadenantes de esta agregación aún son motivo de debate.
En este trabajo, se demuestra que la agregación de TDP-43 requiere un doble evento. Uno es la concentración en gránulos de estrés más allá de un umbral, y el otro es el estrés oxidativo. Estos dos eventos inducen colectivamente a generar una desmezcla intracondensada, dando lugar a una fase dinámica enriquecida con TDP-43 dentro de los gránulos de estrés, que posteriormente se transforma en agregados patológicos. Desde el punto de vista mecanístico, la desmezcla intracondensada se desencadena por el desdoblamiento local del dominio RRM1 para así formar enlaces disulfuro intermoleculares y por el aumento de las interacciones de parches hidrofóbicos en el dominio C-terminal.
Al diseñar variantes de TDP-43 resistentes a la desmezcla intracondensada, los investigadores eliminaron con éxito los agregados patológicos de TDP-43 en las células. Por todo ello, se concluye que la concentración ascendente dentro de los condensados y la exposición simultánea al estrés ambiental podrían ser una vía general para la agregación de proteínas, siendo la desmezcla intracondensada un paso intermedio clave.
SESIÓN 7 - BIOLOGÍA CELULAR, MOLECULAR Y MODELOS ANIMALES
Una variante de TBK1 provoca patología autofagolisosomal y de neuronas motoras sin neuroinflamación en ratones
Ref.: https://doi.org/10.1084/jem.20221190
Las mutaciones heterocigotas en el gen TBK1 pueden causar esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT). La mayoría de los pacientes con ELA/DFT asociada a este gen, son portadores de mutaciones deletéreas de pérdida de expresión, y aún no está claro qué función de TBK1 conduce a la neurodegeneración.
Los autores investigaron el impacto de la variante patógena p.E696K en TBK1. Se demuestra que la mutación, la cual anula selectivamente la interacción con la proteína adaptadora de autofagia optineurina y, por lo tanto, conduce a una pérdida parcial y específica de la función, es suficiente para causar un fenotipo de enfermedad de la neurona motora progresiva y dependiente de la edad en ratones. Mediante proteómica específica de orgánulos, los investigadores descubrieron que en un modelo de ratón knock-in y neuronas motoras derivadas de iPSC humanas, la mutación p.E696K causaba el inicio presintomático de la disfunción autofagolisosomal en las neuronas, lo que precipita la acumulación de lisosomas dañados. A esto le sigue una enfermedad progresiva de la neurona motora dependiente de la edad. A diferencia del fenotipo de los ratones
con deficiencia total de Tbk1, los ratones con la mutación E696K en TBK1 eran viables y carececían de necroptosis hepática o autoinflamación manifiesta.
Estos datos in vitro e in vivo apuntan a una disfunción lisosomal (autofago) autónoma de la neurona motora temprana como un objetivo terapéutico prometedor en pacientes con ELA/DFT relacionada con TBK1.
El factor de transcripción ENGRAILED-1 tiene una actividad neurotrófica paracrina en las α- motoneuronas espinales adultas
Ref.: https://doi.org/10.15252%2Fembr.202256525
Varios factores de transcripción homeoproteicos se transfieren entre células y regulan la expresión génica, la traducción de proteínas y la organización de la cromatina en las células receptoras. ENGRAILED-1 es una de esas homeoproteínas expresadas en las interneuronas espinales que hacen sinapsis con las α-motoneuronas.
La neutralización de ENGRAILED-1 extracelular bloquea su captura por las motoneuronas espinales, lo que resulta en la pérdida de α -motoneuronas y debilidad en las extremidades. Se observa un fenotipo similar pero más fuerte en el ratón heterocigotopara el gen Engrailed-1, lo que confirma que la proteína ENGRAILED-1 ejerce una actividad neurotrófica paracrina en las α- motoneuronas de la médula espinal.
La inyección intratecal de ENGRAILED-1 conduce a su internalización específica por las motoneuronas espinales y tiene efectos protectores duraderos contra la neurodegeneración y la debilidad. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo expresan el gen Engrailed-1 y, de manera similar a las α -motoneuronas de la médula espinal, se degeneran en el modelo heterocigoto.
Los investigadores identificaron genes expresados en neuronas motoras de la médula espinal cuya expresión cambia en neuronas del mesencéfalo heterocigotas de ratón para Engrailed-1. Entre estos, p62/SQSTM1 muestra una mayor expresión durante el envejecimiento en las neuronas motoras de la médula espinal en el modelo heterocigoto y tras la neutralización extracelular de ENGRAILED-1.
En resumen, ENGRAILED-1 podría regular el envejecimiento de las neuronas motoras y tener una actividad neurotrófica no autónoma de la célula.