Resumen de la Reunión The European Network to Cure ALS (ENCALS)

27/06/2022 7:35:31

Resumen de la Reunión The European Network to Cure ALS (ENCALS)
Edinburgh 1 - 3 Junio 2022

Tras dos años de espera, por fin se ha vuelto a celebrar la reunión ENCALS en persona.
El evento se llevó a cabo en la histórica ciudad de Edimburgo, capital de Escocia y
Patrimonio de la Humanidad por la UNESCO. El lugar elegido fue el McEwan Hall.
La reunión estuvo organizada por la Universidad de Edimburgo y el Centro Euan
MacDonald para la Investigación de Enfermedades de Neuronas Motoras. La
Universidad desempeñó un papel crucial en el movimiento sufragista con la educación
y capacitación de mujeres en ciencia y medicina. “The Edinburgh Seven” fueron las
primeras mujeres estudiantes de pregrado en medicina en matricularse en una
universidad británica.
El Centro Euan MacDonald para la Investigación de la Enfermedad de la Motoneurona
(EMN) se inauguró en 2007 y reúne a más de 200 investigadores de toda Escocia,
desde científicos de laboratorio hasta médicos y otros profesionales de la salud, y tiene
como objetivo hacer descubrimientos que desaceleren, detengan y finalmente
reviertan la EMN, así como mejoren la calidad de vida de las personas que viven con
esta afección.
Esta es la reunión ENCALS en persona más grande jamás realizada. Acudieron
aproximadamente 600 delegados, entre ellos, mas de 30 profesionales españoles, 52
presentaciones en plataforma y 234 pósteres.
Este tipo de encuentros permite el intercambio de ideas entre jóvenes y reconocidos
investigadores a nivel internacional, dando la oportunidad de compartir nuevas ideas y
discutir sobre los avances logrados en el campo de la ELA.

 

SESIÓN 1. Enfermedad presintomática


-Distintas firmas neurales del pulvinar en portadores de la mutación C9orf72
Anteriormente se ha informado de alteraciones talámicas en pacientes
presintomáticos y sintomáticos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia
frontotemporal (FTD) con la mutación C9orf72 como característica principal (Querin et
al., 2022). Estos portadores presintomáticos muestran una reducción específica en el
volumen del pulvinar, un núcleo de orden superior del tálamo, en comparación con los
participantes sanos (Bocchetta et al., 2020, 2021).
Por primera vez, en este estudio se ha comparado portadores de la mutación en
C9orf72 y los pacientes sanos para determinar si se producen cambios pulvinares y
cómo los cambios de conectividad funcional subyacentes afectan a esta región.
Para ello, los investigadores recopilaron datos de resonancia magnética estructural
(T1w) y funcional en estado de reposo de 19 participantes diagnosticados con ELA y
portadores de la expansión repetida del hexanucleótido C9orf72 (ALSC9+), 19

pacientes diagnosticados con ELA pero no afectados por la mutación C9orf72 (ALSC9 -),
y 19 pacientes, que sin tener ELA, sufren síntomas parecidos (ALSm). Todos los
participantes se emparejaron por edad y sexo, mientras que los pacientes con ELA
también se emparejaron por la puntuación total de la escala ALSFRS-R y la duración de
la enfermedad. El volumen pulvinar, corregido por el volumen intracraneal total, se
obtuvo mediante segmentación automática (Freesurfer).
Se realizaron análisis de conectividad funcional después del procesamiento estándar
de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo, utilizando cinco
localizaciones anatómicas bilaterales de parcelación funcional pulvinar (dorsomedial,
ventromedial, lateral, anterior e inferior) (Guedj et al., 2020). Las diferencias
significativas entre los grupos se probaron mediante un diseño factorial.
El grupo ALSC9+ tuvo un volumen pulvinar significativamente reducido en
comparación con los individuos ALSC9- y ALSm (p<0,003). En comparación con ALSm,
ALSC9- mostró un aumento de las conexiones pulvinares inferiores y laterales con
regiones occipito-temporal-parietales bilaterales, mientras que el grupo ALSC9+ no
mostró diferencias. Las diferencias entre grupos mostraron una conectividad pulvinar-
occipital reducida para las zonas pulvinares anterior e inferior en pacientes ALSC9+ en
comparación con ALSC9-.
En comparación con los pacientes de ELA con una carga de enfermedad similar, los
pacientes con ALSC9+ muestran alteraciones estructurales y funcionales sustanciales
en el pulvinar. Las subregiones pulvinares pueden desempeñar un papel crucial en la
progresión y el desarrollo de la enfermedad en pacientes con mutación C9orf72
porque funcionan como cronometradores de redes corticales a gran escala (Fiebelkorn
et al., 2019), por lo que podría ser de gran utilidad su estudio.

 

SESIÓN 2. Imagen y biomarcadores


-Integración sensoriomotora cerebral después de la vibración músculo-tendinosa
focal en la esclerosis lateral amiotrófica
.
Estudios anteriores han encontrado alteraciones sensibles en una etapa temprana de
la enfermedad en el modelo de ratón SOD1 para esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y
en la médula espinal de pacientes. Además, los potenciales evocados
somatosensoriales disminuyen en pacientes con disfunciones motoras débiles.
El objetivo de este estudio es evaluar la integración de aferentes sensoriales
propiotáctiles a nivel cortical y subcortical en etapa temprana de ELA.
Los investigadores sometieron a 21 pacientes con ELA a IRMf (imagen por resonancia
magnética sensorial) durante vibraciones músculo-tendinosas aplicadas en la mano
menos afectada o no afectada (puntuación MRC ≥ 4). Sus resultados se compararon
con los de 23 controles sanos de la misma edad y sexo. Se aplicaron vibraciones en el

músculo interóseo dorsal del primer dedo (FDI) y en el músculo extensor digitorum
(ED; dedos III y IV). Las adquisiciones de IRMf se realizaron mientras los participantes
tenían los ojos cerrados (para mejorar la cinestesia). La cinestesia se evaluó después de
la sesión de IRMf.
Los mapas de activación cerebral se analizaron a partir de datos de IRMf y el cerebelo,
el putamen, el tálamo, las áreas motoras y las áreas somatosensoriales se
seleccionaron como regiones de interés para el segundo paso de análisis.
El análisis preliminar de los mapas de activación indica que los pacientes y los
controles sanos tienen una activación similar en las áreas motoras (4 y 6 áreas de
Brodmann) en el lado contralateral del sitio de vibración. Sin embargo, los pacientes
exhibieron hiperactivación en comparación con los controles en las áreas motora y
premotora (6 y 8 áreas de Brodmann) en el lado ipsolateral de las vibraciones. Además,
los investigadores encontraron una hiperactivación significativa en el lado ipsolateral
en las áreas sensoriomotoras y en el cerebelo. Al final, la cinestesia disminuyó
significativamente en los pacientes.
Estos resultados preliminares sugieren que la actividad en las estructuras corticales y
subcorticales involucradas en la integración sensoriomotora está alterada en los
pacientes, particularmente en el hemisferio ipsilateral al lado de la estimulación, lo
que podría estar relacionado con las relaciones interhemisféricas alteradas en la ELA.

 

SESIÓN 3. Neurofisiología/neuropatología


-La proteómica sináptica revela distintas firmas moleculares de cambio cognitivo y
expansión repetida de C9orf72 en la corteza humana
.
Actualmente existen dos hipótesis principales de la patogenia de la ELA, las cuales
localizan el inicio de la enfermedad en la neurona (dying back) o en las uniones
neuromusculares del sistema nervioso (dying-forward), situando las dos su foco de
atención en la sinapsis (unión neuronal).
Además, cada vez más pruebas acercan de manera creciente la atención a la disfunción
sináptica como factor central y posiblemente desencadenante de la ELA. A pesar de
esto, todavía sabemos muy poco sobre el perfil molecular de una sinapsis en la ELA.
Para abordar esta brecha, los investigadores diseñaron un experimento de proteómica
sináptica para evaluar un cambio más completo e imparcial en el proteoma sináptico
en el cerebro con ELA.
En primer lugar, aislaron sinaptoneurosomas (vesículas que contiene membranas pre y
postsinápticas sinápticas cerradas) de la corteza humana post-mortem recién
congelada. Para minimizar las diferencias entre individuos, agruparon muestras de 18
casos de ELA y 11 controles emparejados por edad/género.

Después analizaron muestras de la corteza motora primaria (BA4) y la corteza
prefrontal dorsolateral (BA9) y estratificaron el grupo de pacientes con ELA en más
grupos experimentales según el perfil cognitivo (puntaje ECAS) y el estado de las
repeticiones de C9ORF72. Esto resultó en 10 grupos experimentales.
Identificaron casi 6000 proteínas en los sinaptoneurosomas. Curiosamente,
encontraron más de 30 proteínas asociadas a la ELA en la sinapsis, incluidas TDP-43,
FUS, SOD1 y c9orf72. Identificaron casi 500 proteínas con niveles de expresión
alterados en las sinapsis de la ELA (+/- 20% frente al control), con cambios específicos
de la región que destacan proteínas y vías vinculadas con la neurofisiología y la
patología.
La estratificación de la cohorte de ELA por su estado cognitivo reveló casi 150
alteraciones específicas en BA9, destacando nuevas proteínas sinápticas que podrían
explicar de alguna manera la vulnerabilidad sináptica en estos pacientes. La
estratificación por estado de las repeticiones de C9ORF72 reveló 330 alteraciones de
proteínas, y un fuerte enriquecimiento para la señalización del receptor
glutamatérgico.
Los autores han validado algunos de estos cambios por western blot y en un solo nivel
de sinapsis utilizando imágenes de tomografía de matriz. En resumen, han generado la
primera pantalla proteómica imparcial del proteoma sináptico de la ELA humana, lo
que revela una visión novedosa de este compartimento clave en la fisiopatología de la
ELA.

 

SESIÓN 4. Genómica


-Disección del papel patogénico de las expansiones repetidas de Ataxin-2 en la ELA.
La ataxina-2 (ATXN2) es una proteína de unión al ARN involucrada en el procesamiento
y el metabolismo del ARN que estudios recientes han identificado como un factor de
riesgo para la ELA. El gen ATXN2 contiene secuencias CAG repetidas que generalmente
consisten en 22 repeticiones en individuos sanos. Las expansiones repetidas
intermedias (27-33) se han identificado como un factor modificador de la ELA.
Para estudiar cómo las expansiones repetidas intermedias de ATXN2 afectan al
desarrollo y la gravedad de la enfermedad de la ELA, los autores generaron ratones
transgénicos portadores del gen ATXN2 humano con expansiones repetidas sanas
(Q22) o asociadas a la ELA (Q33). Además, obtuvieron ratones mutantes dobles
utilizando un modelo de ratón ELA que alberga el gen TDP-43 mutante humano en
combinación con el gen ATXN2. Estos ratones mutantes dobles muestran una
reducción progresiva de la función motora acompañada de degeneración de células de
Purkinje en el cerebelo.

Mientras que la pérdida de neuronas motoras de la médula espinal o la mala
localización de TDP43 no se observan en los ratones Q33TDP, el ensamblaje de los
gránulos de estrés sí que se ve afectado. La secuenciación del ARN de la médula
espinal completa ha revelado que los ratones Q33TDP tienen un perfil transcriptómico
distinto, que incluye una regulación a la baja de la respuesta inflamatoria y una
regulación al alza de la fosforilación oxidativa.
Mediante el uso del modelo de ratón Q33TDP e iPSC derivadas de pacientes con ELA
que portan expansiones repetidas intermedias de ATXN2, encontraron que la función
mitocondrial estaba alterada en ambos casos. Curiosamente, también observaron un
cambio en la morfología de la microglía en el ratón Q33TDP. Además, la secuenciación
de ARN de la microglía aislada de la médula espinal mostró eventos relacionados con la
fagocitosis.
Finalmente, la microglía de las iPSC tenía una mayor expresión de genes microgliales
asociados a enfermedades, algunos de los cuales también se encuentran en la
microglía del ratón Q33TDP.
En conjunto, este estudio muestra por primera vez que las expansiones repetidas
intermedias de ATXN2 causan varios fenotipos relevantes para la ELA, donde la
mitocondria y la función microglial se ven significativamente afectadas.

-La secuenciación del genoma completo revela que las variantes en la proteína
accesoria del receptor de interleuquina 18 3′UTR protegen contra la ELA
.
Referencia: https://www.nature.com/articles/s41593-022-01040-6
El genoma no codificante es sustancialmente mayor que el genoma codificante de
proteínas, sin embargo, éste no se ha estudiado con mucha profundidad en los
estudios de asociación genética. En este trabajo, los investigadores realizaron un
análisis de asociación de variantes raras basado en la región de >25.000 variantes en
regiones no traducidas de 6.139 genomas completos de pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica (ELA) y 70.403 genomas de individuos sanos o controles sin ELA.
Tras el análisis, identificaron que las variantes 3′UTR del receptor de interleuquina 18
(IL18RAP) estaban significativamente enriquecidas en los genomas de personas que no
padecen ELA y se asocian con un riesgo cinco veces menor de desarrollar ELA. Además,
este estudio se replicó en una cohorte independiente. Uno de los beneficios asociados
a estas variantes en IL18RAP 3′UTR consiste en la reducción de la estabilidad del ARNm
y la unión de las proteínas de unión al ARN de doble cadena. Además, estas variantes
de IL18RAP 3′UTR confieren una ventaja de supervivencia para las motoneuronas ya
que amortiguan la neurotoxicidad de la microglía derivada de células madre
pluripotentes inducidas (iPSC) humanas que llevan la expansión C9orf72, asociada a la
ELA.
Como conclusión, este estudio revela variantes genéticas que protegen contra la ELA
mediante la reducción de la neuroinflamación y destaca la importancia de los estudios
de asociación genética no codificante.

-Análisis del fenotipo de las mutaciones FUS en la ELA.
Las mutaciones en el gen FUS (fused in sarcoma) se encuentran entre las causas
genéticas más comunes de la ELA en todo el mundo. Este tipo de mutación genera un
fenotipo motor puro homogéneo, con inicio temprano y corta duración de la
enfermedad. Sin embargo, se han descrito algunos casos con mutaciones en FUS con
un inicio de la enfermedad muy tardío y una progresión lenta. El objetivo de este
estudio fue analizar las correlaciones genotipo-fenotipo e identificar los factores
pronósticos en los casos de ELA asociada a FUS (ELA-FUS). Para ello, se estudiaron las
historias clínicas de un total de 22 pacientes de ELA-FUS de una cohorte de 2615
pacientes; también se incluyeron los datos de otros 289 casos que ya habían sido
previamente publicados. Los investigadores observaron que la supervivencia de los
pacientes ELA-FUS es dependiente de la edad: los casos de inicio temprano tuvieron
una rápida progresión de la enfermedad y una supervivencia corta, mientras que el
resultado de los pacientes con mutaciones FUS con inicio medio-tardío no difería de
los pacientes con ELA sin FUS. El meta-análisis de los datos de la literatura confirmó
esta tendencia. Este patrón de supervivencia no se observa en otros genes
relacionados con la ELA. Por otro lado, se agruparon a los pacientes con ELA-FUS en
tres fenotipos: (a) ELA axial, con inicio cervical superior en la edad adulta media o
tardía, (b) ELA benigna, normalmente con un inicio tardío y una progresión lenta de la
enfermedad, (c) la ELA juvenil, a menudo con inicio bulbar y precedida de problemas
de aprendizaje o retraso mental leve, dado que estos fenotipos surgen de diferentes
mutaciones de FUS.
En conclusión, observaron que existen correlaciones específicas entre el genotipo y el
fenotipo de ELA-FUS e identificaron la edad de inicio como el factor pronóstico más
crítico. Además, demostraron que las mutaciones FUS subyacen a un subtipo
específico de ELA, lo que permite una buena estratificación de los casos recién
diagnosticados de ELA-FUS en cuanto al curso clínico.
Estos resultados serán cruciales de cara a nuevas terapias específicas del gen FUS.

-Los datos genéticos de 10.996 pacientes con ELA y 7.403 controles muestran que
variantes sin sentido en el dominio de la cola de NEFH aumentan el riesgo de ELA
.
La proteína de la cadena pesada del neurofilamento se ha descrito como biomarcador
de la ELA, sin embargo, el papel de las variantes del gen NEFH no está claro. Varios
estudios sugieren que pequeñas deleciones en el segmento de repetición de lisina-
serina-prolina (KSP) del dominio de la cola podrían afectar al riesgo de ELA, pero no se
ha llegado a confirmar. Por eso es importante entender la contribución de otros tipos
de variantes de este gen a la susceptibilidad a la ELA.
Para ello, los investigadores realizaron un meta-análisis y analizaron los datos de
secuenciación masiva del proyecto MinE. Se identificaron 40 variantes de 12 estudios
de casos y controles en un total de 9.496 muestras (4.527 casos y 4.969 controles). En
la cohorte del Proyecto MinE se encontraron un total de 591 variantes raras, en su
mayoría nuevas (79,4%). Además, observaron que las variantes raras de la cola
aumentaban el riesgo de ELA.

Este estudio confirma que las variantes del dominio de la cola del NEFH están
asociadas al riesgo de ELA.
Los resultados apoyan la inclusión de NEFH en los paneles de cribado genético de la
ELA y proporcionan información importante para el asesoramiento genético de los
pacientes y sus familias.

 

SESIÓN 5 y 6. Biología celular y molecular


-Diferentes entornos celulares dan forma a la función de TDP-43 con implicaciones
en enfermedades neuronales y musculares

Ref.: https://www.nature.com/articles/s42003-022-03253-8
La agregación y redistribución de TDP-43 se reconocen como un sello distintivo de la
esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal. Sin embargo,
recientemente se han descrito inclusiones de TDP-43 en el músculo de pacientes con
miositis por cuerpos de inclusión y alteraciones de TDP-43 en neuronas de pacientes
afectados por Niemann Pick C (NPC), un trastorno autosómico recesivo caracterizado
por una acumulación anormal de colesterol con síntomas viscerales y neurológicos,
especialmente ataxia cerebelosa. Todas estas observaciones resaltan la necesidad de
comprender el papel de TDP-43 más allá el sistema nervioso central y el espectro
ELA/FTD.
Aprovechando la secuenciación del RNA, los autores compararon directamente el
procesamiento del RNA mediado por TDP-43 en varios sistemas que incluyen líneas de
células musculares y neuronales. Usando este enfoque, pudieron identificar un
modificador importante potencialmente nuevo de la enfermedad ELA/FTD, la proteína
adaptadora de óxido nítrico sintasa 1 (NOS1AP), cuyo ARNm es TDP-43 y cuya
modulación por sí sola puede rescatar la patología TDP-43 en moscas.
En neuronas corticales primarias de ratón, los investigadores han demostrado que la
regulación negativa mediada por TDP-43 de la expresión de NOS1AP afecta
fuertemente la vía de señalización de receptores neuronales. En pacientes humanos,
su regulación a la baja se correlaciona fuertemente con la proteinopatía TDP-43.
Por el contrario, utilizando un modelo celular humano, vieron que el objetivo más
prometedor que podría explicar las alteraciones de TDP-43 consistía en ITPR1 (inositol
1,4,5-trisfosfato), un gen capaz de mediar en la liberación de calcio del retículo
endoplásmico. Curiosamente, ya se han informado mutaciones en este gen en
pacientes afectados por ataxia espinocerebelosa 15/29 y estudios previos de
validación demostraron que el silenciamiento de ITPR1 promovía la localización
citoplasmática de TDP-43 y aumentaba la fosforilación.
En conjunto, estas investigaciones muestran que TDP-43 muestra un comportamiento
característico de la enfermedad que se dirige a transcripciones únicas en cada tipo de

célula. Presumiblemente, esto se debe a la expresión característica de proteínas de
unión a ARN, que influyen en el rendimiento de TDP-43 y definen el procesamiento de
ARN específico del tipo de célula.

-La disfunción inmune celular autónoma impulsada por la autofagia interrumpida en
la microglía C9orf72-ALS contribuye a la neurodegeneración

Ref.: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.12.491675v1
La mutación genética más común que se encuentra en la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) familiar y esporádica, así como en la demencia frontotemporal (FTD), es una
expansión repetida en el gen C9orf72, sin embargo, los mecanismos subyacentes son
poco conocidos.
Este estudio, utilizando células similares a la microglía derivadas de células madre
pluripotentes inducidas de humanos (hiPSC-MG) que albergan la mutación C9orf72
(mC9-MG) junto con controles corregidos genéticamente (isoC9-MG) y hiPSC-MG a las
que se anula el gen C9ORF72 (C9KO- MG), mostramos que la proteína C9ORF72
reducida se asocia con una fagocitosis alterada y una respuesta inflamatoria exagerada
tras la estimulación con lipopolisacáridos.
El análisis del interactoma reveló una asociación de C9ORF72 con reguladores clave de
la autofagia, un proceso implicado en la regulación de la respuesta inmunitaria innata.
Los investigadores encontraron un inicio alterado de la autofagia en C9KO-MG y mC9-
MG. Además, a través de estudios de cocultivo, identificaron que el déficit de autofagia
en mC9-MG conducía a una mayor vulnerabilidad al estímulo excitotóxico.
La activación farmacológica de la autofagia mejoró la activación sostenida de la
inflamación y revirtió el déficit fagocítico encontrado en mC9-MG y también redujo la
muerte en cocultivos de MN-MG.
Por otro lado, validaron estos hallazgos en macrófagos derivados de la sangre de
personas con la mutación C9orf72. Los resultados revelan un papel importante de
C9ORF72 en la regulación de la homeostasis inmune microglial e identifican la
desregulación en las células mieloides humanas como contribuyente a la
neurodegeneración en la ELA/FTD.

-La ciclofilina A defectuosa induce la proteinopatía TDP-43: implicaciones para la
esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal
.
Ref.: https://academic.oup.com/brain/article/144/12/3710/6491324
La agregación y la deslocalización citoplasmática de TDP-43 son los marcadores
patológicos de la esclerosis lateral amiotrófica y del espectro de la demencia
frontotemporal (DFT). Sin embargo, el mecanismo molecular por el que se forman los

agregados de TDP-43 y causan la neurodegeneración sigue siendo poco conocido. La
ciclofilina A, también conocida como peptidil-prolil cis-trans isomerasa A (PPIA), es una
plegasa y una chaperona molecular. En estudios previos se ha descrito que la PPIA
interactúa con TDP-43, interfiriendo en algunas de sus funciones. En este estudio los
investigadores caracterizaron ratones knock-out de PPIA (que no expresan el gen de la
proteína PPIA) a lo largo de su vida y observaron que los ratones desarrollaron una
enfermedad neurodegenerativa con rasgos conductuales de demencia frontotemporal,
marcada patología de TDP-43 y disfunción motora de inicio tardío. También pudieron
ver que la PPIA estaba disminuida en varios pacientes con ELA y ELA-DFT, e
identificaron una mutación de pérdida de función de la PPIA en un paciente con ELA
esporádica.
Estos hallazgos sugieren que la función defectuosa de PPIA puede causar la
deslocalización y disfunción de TDP-43 y debería ser considerada en futuros enfoques
terapéuticos.

- ¿Por qué debemos preocuparnos por los astrocitos en una enfermedad de la
motoneurona?

La ELA se define como una enfermedad de la motoneurona en la cual las neuronas
motoras del cerebro y la médula espinal mueren, lo que provoca un desgaste muscular
progresivo. Sin embargo, se desconoce qué ocurre con la población de células no
neuronales. Cada vez es más evidente los efectos gliales en la ELA de estas "células de
apoyo", lo que despierta el interés por nuevos puntos de abordaje terapéutico. En este
trabajo se estudió el papel que pueden desempeñar los astrocitos (las células gliales
más numerosas) en la ELA en el contexto de las mutaciones FUS en dos líneas de
células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con ELA-FUS que
llevan las mutaciones R521H y P525L. En primer lugar, se observó una desregulación
mediada por FUS de la homeostasis de los astrocitos caracterizada por la
hiperactividad del calcio, cambios transcripcionales dependientes de la mutación, y
aumento de citoquinas pro-inflamatorias. A continuación, integraron los astrocitos en
un modelo de microfluidos de unidades motoras humanas compuesto por
motoneuronas derivadas de iPSC y miotubos primarios humanos derivados de
mioblastos con el fin de evaluar los efectos astrogliales en las uniones
neuromusculares humanas. En este modelo observaron que los astrocitos FUS
parecían ser tóxicos para la red de motoneuronas y comprometían el crecimiento de
las neuritas motoras, mientras que los astrocitos “sanos” fueron capaces de aliviar o
rescatar todas estas deficiencias tóxicas.
Como conclusión, este trabajo demuestra un papel central de los astrocitos en la ELA.

 

Sesión 7. Descubrimiento de fármacos


-Modulación de TDP-43 por inhibidores de TTBK1: Un nuevo enfoque terapéutico
para la esclerosis lateral amiotrófica y otras patologías de TDP-43.

Ref.: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01942
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15221
TDP-43 es la principal proteinopatía presente en la ELA, siendo la modulación de esta
proteína uno de los principales enfoques terapéuticos más perseguidos por este grupo
de investigadores. Su trabajo se centra en el descubrimiento de pequeñas moléculas
capaces de evitar las modificaciones postraduccionales de esta proteína nuclear (TDP-
43) a través de diferentes inhibidores de proteínas quinasas. En concreto, este trabajo
estudió TTBK1, una quinasa específica del sistema nervioso central recientemente
implicada en la fosforilación de TDP-43. Con anterioridad se ha demostrado que estos
compuestos inhibidores de proteínas quinasas son capaces de disminuir la fosforilación
de TDP-43 in vitro y de recuperar la localización nuclear de esta proteína. En el caso de
TTBK1 también se ha demostrado su alta penetración en el sistema nervioso central.
Además, tras su administración crónica a un modelo murino Tg-TDP-43, se observó
una reducción significativa de la fosforilación de TDP-43 en la médula espinal que
puede estar asociada a la preservación de las motoneuronas y a la inmunomodulación
producida por este inhibidor de TTBK1.
Estos resultados postulan a los inhibidores de TTBK1 como una nueva y potencial
farmacoterapia para la ELA que merece ser desarrollada en ensayos clínicos.

 

Sesión 11. Modelos de enfermedad


-Las alteraciones en el patrón de expresión de copias específicas de HERV-K están
asociadas a la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

En las dos últimas décadas la actividad de la transcriptasa inversa retroviral y la
sobreexpresión de los retrovirus endógenos humanos (HERV) se han asociado a la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sin embargo, la detección de ese aumento de
HERVs en el sistema nervioso central de los pacientes con ELA es controvertida, ya que
no todos los investigadores son capaces de obtener los mismos resultados. El objetivo
de este trabajo fue confirmar la sobreexpresión de HERV-K en la ELA. En primer lugar,
se analizó la expresión del ARNm de HERV-K mediante PCR a tiempo real en células
mononucleares de sangre periférica (PBMC), y en muestras cerebrales post-mortem
(tejido del tronco encefálico y de la corteza frontal) de pacientes con ELA y de
controles sanos. Además, se estudió el patrón de expresión de copias específicas de
HERV-K en PBMC y muestras cerebrales mediante un análisis de secuenciación de
nueva generación.
Los resultados mostraron que no había diferencias significativas en la expresión de
HERV-K en las PBMC ni en las muestras cerebrales entre los pacientes con ELA y los
individuos control. Por el contrario, en el análisis de secuenciación de nueva
generación los investigadores sí que identificaron tres copias de HERV-K concretas
(Chr1-1, Chr3-3 y Chr16-1) que se expresaban de forma diferente en el tronco
encefálico de los pacientes con ELA y los sujetos de control.
En resumen, este trabajo destaca el papel potencial de determinadas copias de HERV-K
que pueden desempeñar en la fisiopatología de la ELA y avalan la continuación de la

investigación sobre los posibles beneficios terapéuticos de la supresión de la actividad
de HERV-K.

 

PÓSTERS

Es de especial mención el abordaje que se hizo del fármaco CNM-Au8, el
cual se pudo ver en hasta cuatro pósteres (i197-i200, i207).

CNM-Au8 extiende la supervivencia, según el estudio RESCUE-ALS
El tratamiento con la terapia experimental de nanocristales de oro CNM-Au8 redujo el
riesgo de mortalidad en un 64% entre las personas con esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) temprana, en comparación con lo que se esperaría sin tratamiento, según
nuevos análisis del ensayo clínico RESCUE-ALS. Basándose en estos datos de
supervivencia emergentes, la etiqueta abierta RESCUE-ALS se ha extendido
indefinidamente.
El ensayo RESCUE-ALS (NCT04098406) inscribió a 45 personas con ELA de aparición
temprana, que fueron asignadas al azar para tomar CNM-Au8 (30 mg/día) o un placebo
durante 36 semanas. Luego, los participantes tuvieron la opción de ingresar a un
estudio de extensión de etiqueta abierta en el que a todos se les administró CNM-Au8.
Los resultados de primera línea publicados a fines del año pasado no mostraron
evidencia de que CNM-Au8 preservara la función de las neuronas motoras (células
nerviosas que controlan el movimiento que se pierde en la ELA). Sin embargo, análisis
de ensayos adicionales han indicado que el tratamiento experimental puede haber
ralentizado la pérdida de neuronas motoras en un 45% durante el estudio de 36
semanas.
Los investigadores realizaron análisis estadísticos para analizar el riesgo relativo de
mortalidad entre los pacientes que en un primer momento fueron administrados con
CNM-Au8 o placebo.
Los resultados mostraron que el tratamiento temprano y continuo con CNM-Au8
redujo el riesgo de mortalidad en un 62% en comparación con el retraso del
tratamiento. Esta diferencia no alcanzó significación estadística, pero estuvo cerca.
En un análisis paralelo que comparó los resultados de supervivencia de los pacientes
tratados con CNM-Au8 con los resultados previstos en función de las características de
los pacientes al comienzo del estudio, el tratamiento redujo significativamente el
riesgo de mortalidad en un 64%.
Al comienzo del ensayo, las puntuaciones en la Escala de calificación funcional de ELA
revisada (ALSFRS-R), una medida estandarizada de la gravedad de la ELA, fueron

similares entre los pacientes que recibieron CNM-Au8 o un placebo. Sin embargo,
después de 36 semanas, las puntuaciones fueron significativamente más bajas (peor)
para los pacientes que recibieron el placebo, lo que indica que CNM-Au8 ralentizó la
progresión de la enfermedad.
Durante el estudio inicial de 36 semanas, las puntuaciones de la escala ALSSQOL-SF
disminuyeron gradualmente para los pacientes que recibieron un placebo, lo que
representa un empeoramiento continuo de la calidad de vida. Por el contrario, para los
participantes tratados con CNM-Au8, las puntuaciones de calidad de vida
prácticamente no cambiaron después de 36 semanas.
Los datos de la extensión de etiqueta abierta mostraron que las puntuaciones de
ALSSQOL-SF se mantuvieron estables en pacientes que recibieron ANM-Au8 durante al
menos 84 semanas. Para los pacientes que inicialmente recibieron placebo y que
comenzaron con CNM-Au8 en la extensión de etiqueta abierta, los puntajes de calidad
de vida fueron generalmente estables durante el estudio de extensión mientras
estaban en tratamiento activo.
Los datos de biomarcadores de RESCUE-ALS mostraron que, en comparación con un
placebo, CNM-Au8 redujo los niveles de dos marcadores de daño nervioso: la hidrolasa
L1 C-terminal de ubiquitina plasmática y el dominio extracelular p75 del receptor de
neurotrofina urinario.
Los niveles de cadena ligera de neurofilamento (NfL), otro marcador de daño del
sistema nervioso, fueron generalmente estables entre los participantes del ensayo,
independientemente de si recibieron CNM-Au8 o placebo.
Un ensayo clínico de plataforma en curso llamado HEALEY (NCT04297683) está
probando la eficacia de CNM-Au8 junto con otras terapias potenciales para la ELA. Los
resultados se esperan para finales de este año.