REUNIONES INTERNACIONALES DE LA ELA Montreal (Canadá) 2024

Un año más, el pasado mes de diciembre la comunidad mundial de la esclerosis lateral amiotrófica se ha reunido para participar en la que probablemente sea su semana más importante del año. Investigadores, médicos, enfermeros, voluntarios, cuidadores y personas con ELA de todo el mundo se congregaron en Montreal (Canadá) para contribuir y continuar en la lucha por lograr un mundo libre de ELA.

La intensa semana de reuniones y conferencias incluye tres eventos principales: la Reunión Internacional de Asociaciones de la ELA, el Foro para Profesionales de la Alianza (APF) y el Simposio Internacional de la MND Association, con ALS Canada actuando como anfitriones de estos tres importantes foros y de todas las reuniones y eventos que se celebran en paralelo para aprovechar al máximo la presencia de representantes de todos los ámbitos de la ELA.

Durante la Reunión Internacional de la Alianza de Asociaciones, las diversas actividades se centraron en la divulgación del conocimiento científico clínico y de los últimos avances en la lucha por los derechos y el bienestar de las personas que viven con ELA (PALS) y sus cuidadores y familiares.

El Foro de Profesionales (Allied Professionals Forum o APF), que bate récords de asistencia cada año, reúne a profesionales de la sanidad y cubre aspectos relacionados con el tratamiento clínico y la atención diaria de los pacientes (PALS).

Como todos los años y desde su fundación, FUNDELA ha tenido una participación muy activa y presencial en estos dos importantes eventos.

Como patrocinadores, tuvimos la oportunidad de dotar de voz y visibilidad a la comunidad española de la ELA, exponiendo ante todos los asistentes las últimas noticias y logros en España, haciendo hincapié en la aprobación de la “Ley ELA”. Además, esta participación ha permitido a FUNDELA conocer de primera mano los importantes proyectos de investigación internacionales en los que colabora la Alianza y a cuya financiación contribuye FUNDELA, comprometiéndonos a continuar con esta importante aportación financiera durante el próximo año.

El tercer gran evento es el Simposio Internacional de la ELA organizado por la MND Association, que ha reunido a más de 1 100 profesionales y voluntarios que han asistido a las más de 100 conferencias, paneles y sesiones de trabajo que han tratado tanto los últimos avances en investigación básica y clínica, completadas además por la exposición de más de 430 pósteres frente a los que los propios autores de las investigaciones más punteras presentaron y defendieron sus hallazgos.

De entre las múltiples reuniones satélites, destacamos dos que cuentan con un mayor componente europeo, TRICALS y Project MinE. En TRICALS siguen avanzando en un aspecto sin duda fundamental: los ensayos clínicos, desarrollando esta plataforma única en Europa para la realización de ensayos múltiples en paralelo, con un mismo grupo de control, es decir, permitiendo la entrada de más PALS, y reduciendo los costes y el tiempo necesarios para obtener resultados relevantes.  Por otro lado, el proyecto de secuenciación completa del genoma Proyecto MinE ha generado ya 11 385 perfiles de ADN. Este proyecto internacional que emplea la tecnología más avanzada y de gran complejidad logística, en el que participa FUNDELA desde su inicio, continúa arrojando datos relevantes para los investigadores no solo de la ELA, sino de otras enfermedades gracias a su política de acceso abierto a los datos generados.

Por supuesto, la tecnología de la ya omnipresente Inteligencia Artificial está revolucionando el mundo de la ELA en todas sus facetas. Durante la presentación de la residencia para PALS Leonard Florence Center For Living de Chelsea Jewish Lifecare, pudimos ver y escuchar a Steve Saling, el arquitecto que diseñó la residencia y que es uno de los PALS que vive en la misma en sus dos versiones: en vivo y en directo en el escenario, en su silla de ruedas, y en versión virtual, con una fotografía animada del Steve de hace un par de décadas nos contaba, con su propia voz, las palabras que Steve seleccionaba en su dispositivo, todo gracias a la IA.

Esta increíble experiencia puso de manifiesto la importancia de los Bancos de Voz, que, literalmente, dan voz a los PALS a través de un software que no solo reproduce, sino que también adapta las palabras grabadas por el paciente antes de perder la capacidad de hablar, como demostraron también nuestros amigos de la asociación colombiana ACELA.

En definitiva, un año más en que se escenifica que los miles de personas en todo el mundo que trabajan en los distintos ámbitos de la ELA mantienen en el centro de su esfuerzo lo realmente importante, la mejora de la calidad de vida de las personas con la enfermedad, y la búsqueda de un tratamiento y una cura definitiva para lograr vivir un mundo sin ELA.

Ya no queda más que felicitar a ALS Canada y ALS Quebec, a la MND Association y la Alianza Internacional de Asociaciones por la estupenda organización de estos eventos, y a la gente de Canadá, un país un número de PALS muy similar al de España por su hospitalidad.

PREMIOS ENTREGADOS

Durante la celebración de esta semana intensa de reuniones asociativas y científicas, se entregaron varios premios a investigadores y grupos de trabajo cuya dedicación y esfuerzo han permitido el avance en la investigación de la ELA. Alguno de ellos son los siguientes:

La Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN otorga cuatro premios para reconocer la excelencia en la comunidad de ELA/EMN.

Premio Forbes Norris

El premio Forbes Norris , otorgado por primera vez en 1994, rinde homenaje a la memoria del Dr. Forbes “Ted” Norris (1928-1993), un neurólogo que dedicó su carrera a ayudar a las personas con ELA/EMN. El objetivo de este prestigioso premio es fomentar una combinación de dos cualidades principales: el tratamiento y los avances en la comprensión de la ELA/EMN, en beneficio de las personas que viven con la enfermedad. Los criterios para el premio Forbes Norris son que el nominado debe ser:

• un participante importante en la prestación de una atención excepcional a pacientes con ELA/EMN;
• un contribuyente significativo a la literatura médica sobre el manejo clínico o la ciencia básica de la ELA/EMN; y
• un miembro de un equipo o equipos que realizan investigaciones en curso sobre el cuidado, el manejo y/o la ciencia básica de la ELA/EMN.

Las nominaciones para el premio Forbes Norris se consideran anualmente.

Ganador del premio Forbes Norris 2024:

Dr. Jonathan D. Glass y el Dr. Zachary Simmons. Este premio reconoce sus contribuciones excepcionales a la atención, la investigación y el apoyo de las personas que viven con ELA/EMN.

Durante más de 30 años, el Dr. Jonathan D. Glass se ha dedicado a la comunidad de ELA/EMN. Dirige el Emory ALS Center, uno de los centros más grandes de los Estados Unidos, donde se ha ganado una reputación por brindar atención experta y compasiva. Ha estado a la vanguardia de importantes investigaciones, incluidos los primeros ensayos en humanos de tratamiento con células madre para ELA/EMN. También ha creado una gran colección de muestras de pacientes que ha ayudado a científicos de todo el mundo a estudiar la ELA/EMN, lo que ha llevado a nuevos descubrimientos sobre la enfermedad.

“Lo que distingue al Dr. Glass es su pasión por llevar la ciencia a la clínica”, afirman la Dra. Christina Fournier y Meraida Polak del Emory ALS Center. “El Dr. Glass es un defensor abierto de la participación ética y responsable de los pacientes con ELA/MND en la investigación sobre su enfermedad, y de garantizar que los pacientes obtengan los frutos de esos esfuerzos”.

El impacto del Dr. Glass es global. Ha colaborado en proyectos internacionales como Answer ALS y Project MinE, compartiendo datos y conocimientos para ayudar a investigadores de todo el mundo. También es un mentor respetado, que guía a muchos médicos y científicos jóvenes y fortalece la comunidad de investigación sobre ELA/EMN.

El Dr. Zachary Simmons ha dedicado más de cuatro décadas al tratamiento de la ELA/EMN, incluido su largo período como director del Centro de ELA de Penn State Health en el Centro Médico Milton S. Hershey de Penn State Health. A través de su liderazgo, ha influido directamente en las vidas de miles de pacientes con ELA/EMN, brindándoles atención compasiva y promoviendo investigaciones críticas. Su trabajo abarca desde iniciativas pioneras de telesalud hasta el desarrollo de un instrumento de calidad de vida específico para la ELA/EMN.

El Dr. Simmons también ha dirigido numerosos ensayos clínicos y proyectos de investigación centrados en la ELA/EMN, la disfunción cognitiva y el uso de la tecnología en la atención al paciente. Sus contribuciones a la comunidad de ELA/EMN han sido reconocidas no solo en entornos clínicos sino también a través de su trabajo educativo como profesor de Neurología y Humanidades en la Facultad de Medicina de Penn State y como voluntario activo de la Asociación de ELA en los Estados Unidos.

“Los servicios de investigación y atención a los que ha estado asociado demuestran trabajo en equipo, creatividad e innovación”, afirma Tony Heyl de ALS United Mid-Atlantic. “Su trabajo enriquece las vidas de las personas que viven con ELA/MND y sus familias, brindándoles ayuda y esperanza”.

El Dr. Glass y el Dr. Simmons representan verdaderamente el espíritu del premio Forbes Norris. Les agradecemos la esperanza que han inspirado en la comunidad mundial de ELA/EMN.

Premio humanitario

El Premio Humanitario fue inaugurado en el año 2000 por la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN para reconocer una contribución no científica a la lucha contra la ELA/EMN. El cual tiene el objeto de reconocer y alentar a personas o grupos cuyo trabajo contribuya o haya contribuido de manera significativa a nivel internacional a favor de las personas afectadas por ELA/EMN.

Ganador del premio humanitario 2024

La Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN se complace en anunciar a Evy Reviers de Bélgica como la ganadora del Premio Humanitario de este año por su trabajo en apoyo a las personas que viven con ELA/EMN.

La dedicación de Evy a mejorar la calidad de vida en la comunidad de ELA/EMN proviene de su experiencia personal como hija de una persona que vive con ELA/EMN. Ha trabajado arduamente para influir en importantes leyes en Bélgica que brindan a las personas que viven con ELA/EMN un acceso más fácil a la atención, el apoyo y los recursos. Estos incluyen financiación para asistencia personal, fisioterapia especializada y centros de atención dedicados. También ayudó a establecer Middelpunt, un centro de atención en la costa belga, donde las personas que viven con ELA/EMN y sus familias pueden disfrutar de unas vacaciones juntos, lo que les brinda un respiro muy necesario.

El impacto de Evy va más allá de Bélgica. Fundó EUpALS, una red de 28 organizaciones de ELA/EMN de 22 países europeos, para ayudar a garantizar que las personas que viven con ELA/EMN en Europa tengan acceso a ensayos clínicos. También desempeña un papel clave en la iniciativa de investigación TRICALS, que se centra en encontrar una cura para la ELA/EMN, y actúa como representante de los pacientes en la Agencia Europea de Medicamentos, ayudando a dar forma a las decisiones de investigación y políticas.

A escala global, Evy ha liderado proyectos para proporcionar equipos como sillas de ruedas eléctricas a personas que viven con ELA/MND en otros países, lo que ha tenido un impacto directo en su calidad de vida.

A través de todas estas iniciativas, defiende los derechos de las personas que viven con ELA/EMN a nivel nacional e internacional, lo que la convierte en una merecedora receptora del Premio Humanitario.

Premio al profesional de la Salud

El Premio al Profesional de la Salud fue inaugurado en 2018 por la Alianza Internacional de Asociaciones de ELA/EMN para reconocer a una persona comprometida a brindar atención excepcional a personas con ELA/EMN; celebrar el intercambio de experiencia y la exploración de nuevas ideas para mejorar la atención al paciente; y reconocer la contribución significativa al avance del manejo clínico de ELA/EMN.

Ganador del premio Allied Professional Award 2024:

Dra. Alisa Apreleva y la Dra. Tatiana Mesquita e Silva. Ambas han hecho contribuciones notables a la comunidad de ELA/EMN.

Alisa Apreleva, PhD, MT-BC, NMT, es musicoterapeuta, investigadora y educadora comunitaria que ha trabajado durante más de 10 años con pacientes con ELA/EMN. Ha desarrollado terapias basadas en la música que mejoran la calidad de vida, centrándose en el habla, la respiración y el bienestar emocional. Alisa también dirige Music.ALS, un recurso gratuito en línea lleno de herramientas prácticas para usar la música en el tratamiento de ELA/EMN.

“Sé lo difícil que es encontrar apoyo para programas y tratamientos complementarios para la ELA/EMN”, afirma Marina Bialik, directora ejecutiva de Palliative Care Initiative. “Creo firmemente que el trabajo innovador de una década de la Dra. Apreleva en la atención clínica de la ELA/EMN merece ser reconocido”.

Tatiana Mesquita e Silva, PT, PhD, es una fisioterapeuta brasileña que ha sido líder en el desarrollo de nuevos tratamientos para la ELA/MND, en particular en el campo de la hidroterapia. Ha publicado materiales educativos y capacitado a profesionales sobre las mejores prácticas de atención. También es una defensora de la comunidad de ELA/MND, y se desempeña como vicepresidenta de la asociación de ELA/MND en Brasil, y comparte su experiencia a nivel internacional a través de su trabajo con la Alianza.

“Tiene un amplio conocimiento en fisioterapia para personas con enfermedades neurológicas y neuromusculares, incluidas ELA/EMN”, afirma su colega fisioterapeuta Sara Feldman. “Es evidente que es una verdadera líder en su área de especialización”.

Este premio reconoce la dedicación de la Dra. Apreleva y la Dra. Mesquita e Silva a mejorar la vida de las personas que viven con ELA/MND y sus familias. Su trabajo es un recordatorio de cómo la atención centrada en el paciente puede marcar la diferencia para quienes padecen la enfermedad.

Premio a la innovación estudiantil

La Alianza creó el nuevo Premio a la Innovación Estudiantil, que se entregó por primera vez en la Reunión de la Alianza de 2023. Este premio fomenta la exposición y la concientización sobre la ELA/EMN en la comunidad estudiantil global, brinda una plataforma para que los estudiantes muestren sus ideas innovadoras para mejorar la calidad de vida de las personas que viven con ELA/EMN e impulsa la innovación dentro del espacio de la ELA/EMN.

Los candidatos al Premio a la Innovación Estudiantil deben:

• haber iniciado e implementado trabajos que tendrán un impacto internacional en las personas que viven con ELA/EMN;
• explorar ideas nuevas e innovadoras para mejorar la calidad de vida de PALS que muestran una comprensión de las necesidades de PALS;
• tener potencial para ser una solución alcanzable y accesible;
• Ser estudiante a tiempo completo.

Destinatarios del Premio a la Innovación Estudiantil 2024:

Valeria Otalora Garcés, Valentina González y Luisa María Hormizda Infante. Estas tres estudiantes de medicina de Colombia reciben un reconocimiento por su trabajo para mejorar las vidas de las personas que viven con ELA/EMN y otras enfermedades raras.

En los últimos tres años, estos estudiantes han desarrollado herramientas digitales que ayudan a médicos, cuidadores y pacientes a gestionar enfermedades raras. Comenzaron creando una aplicación centrada en la fibrosis quística, que permite a la comunidad médica intercambiar experiencias y conocimientos sobre este tema.

Valeria, Valentina y Luisa María se centraron entonces en la ELA/EMN y trabajaron en estrecha colaboración con la asociación de ELA/EMN de Colombia para comprender las necesidades de las personas afectadas. Como resultado, crearon dos recursos clave: una guía digital para cuidadores, médicos y pacientes con información práctica sobre cuidados, nutrición y manejo de los síntomas; y una aplicación que hace un seguimiento de la progresión de la ELA/EMN. Ambos recursos están siendo utilizados actualmente por la comunidad colombiana de ELA/EMN.

“Es necesario darle importancia a este trabajo desinteresado y que más estudiantes se interesen por estas iniciativas”, afirma el profesor investigador Mauricio Plaza Torres. “Estoy muy orgulloso del trabajo de estos estudiantes, que utilizan la tecnología para mejorar la calidad de vida de pacientes afectados por enfermedades como ELA/EMN”.

Valeria, Valentina y Luisa María continúan con sus investigaciones y ahora están estudiando formas en que las personas que viven con ELA/EMN pueden usar la tecnología de interfaz cerebro-computadora para ayudar a controlar dispositivos.

Premio Internacional Anual Sean M. Healey a la Innovación en ELA:

El sexto Premio Internacional Anual Sean M. Healey a la Innovación en ELA fue entregado al Dr. Leigh Hochberg y al equipo del Consorcio BrainGate. Este galardón celebra la excelencia en la investigación de equipos de investigadores que catalizan descubrimientos excepcionales que conducen a un avance transformador en el desarrollo de terapias para la ELA.

El equipo BrainGate está desarrollando innovadoras interfaces cerebro-computadora (BCIs) para restaurar la comunicación, la movilidad y la independencia en una variedad de enfermedades neurológicas, incluyendo ELA, lesión de la médula espinal y accidente cerebrovascular. El sistema experimental BrainGate incluye un sensor que se implanta en el cerebro para monitorizar la actividad cerebral y convertir la intención del usuario en comandos de computadora que permiten controlar un dispositivo externo, como un brazo robótico o un cursor de computadora. Esta tecnología puede permitir que una persona con parálisis manipule objetos utilizando solo sus movimientos previstos, "convirtiendo así el pensamiento en acción".

Premio anual Drs. Ayeez y Shelena Lalji & Family ALS Endowment for Innovative Healing:

El Centro Sean M. Healey & AMG otorgó el cuarto premio anual Drs. Ayeez and Shelena Lalji & Family ALS Endowed Award for Innovative Healing, al Dr. Richard Robitaille por su trabajo centrado en comprender los mecanismos subyacentes a las alteraciones de la unión neuromuscular (UNM) en la ELA.

Este galardón es posible gracias al apoyo de la familia Lalji, en honor al Dr. Ayeez Lalji, quien fue diagnosticado en 2017 de ELA. El premio tiene como objetivo reconocer la excelencia en los descubrimientos científicos transformadores centrados en la reparación de la función neurológica en la ELA.

El Dr. Robitaille ha sido durante mucho tiempo un líder en la biología básica de la sinapsis neuromuscular (UNM). A principios de la década de 2010, aplicó su experiencia a la investigación de la ELA, investigando la relación entre los mecanismos de reparación normales, regidos por las células de soporte especializadas, las células de Schwann perisinápticas y las deficiencias relacionadas con la ELA.

Desde entonces, la investigación del Dr. Robitaille ha establecido que estas células de Schwann no funcionan correctamente y que la modulación de ciertos receptores a través de fármacos puede alternar estas células especializadas entre el modo de reparación y el de mantenimiento. Además, su trabajo ha identificado una ventana terapéutica crítica durante la cual las UNM están desnervadas, pero las neuronas motoras aún no se han perdido, dentro de la cual se puede promover la reinervación de la UNM.

Esta investigación de una década de duración ha llevado al inicio de un ensayo clínico que explora el potencial de reutilizar el fármaco aprobado por la FDA, darifenacina, para el tratamiento de la ELA. La investigación del Dr. Robitaille demostró que la darifenacina restaura la función de estas células de Schwann en modelos de ELA, con un impacto significativo en la progresión de la enfermedad.

Premio Paolo Gontijo

Ref.:  https://www.kcl.ac.uk/news/alfredo-iacoangeli-2024-paolo-gontijo-award

El Dr. Alfredo Iacoangeli recibió el 16º Premio Paulo Gontijo un prestigioso premio internacional que reconoce la investigación de alta calidad en ELA.

El Dr. Iacoangeli es profesor adjunto en el Departamento de Bioestadística e Informática de la Salud, subdirector del tema de la enfermedad de la neurona motora (EMN) en el Centro de Investigación Biomédica Maudsley del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Asistencia (NIHR) e investigador principal en el Instituto de Investigación de EMN del Reino Unido. También es director académico de las asociaciones en el Centro de Formación de Doctorado DRIVE-Health financiado por el Consejo de Investigación en Ingeniería y Ciencias Físicas (EPSRC) en King's, que está ayudando a formar a la próxima generación de científicos de datos.

Recibió el premio por su investigación sobre la identificación de subgrupos de ELA basándose en patrones complejos en datos clínicos y biológicos en conjuntos de datos internacionales. Estos hallazgos pueden conducir a tratamientos efectivos, disposiciones de atención y ensayos clínicos. Este trabajo utilizó conjuntos de datos clínicos y genómicos a gran escala con aprendizaje automático para clasificar a los pacientes con ELA en subtipos en la primera visita y con potencial diagnóstico y pronóstico.

RESUMENES DESTACADOS PRESENTACIONES SYMPOSIUM

SESIÓN COGNITIVA Y CAMBIOS CONDUCTUALES

Definición de conceptos y modificadores de la cognición en la ELA

C. McMillan, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Hay un reconocimiento creciente de que la ELA y la degeneración frontotemporal (DFT) representan dos extremos de un continuo espectro neuropatológico y genético, conocido como los trastornos del espectro de la ELA y la degeneración frontotemporal (ELA-DFT). En la ELA, las estimaciones de incidencia y prevalencia de deterioro cognitivo varían ampliamente. Sin embargo, las barreras para obtener estimaciones precisas incluyen fenotipos incompletos (por ejemplo, la falta de pruebas neuropsicológicas), la falta de datos normativos robustos para establecer los puntos de corte apropiados sobre presencia o no de trastornos cognitivos, y las limitaciones de los criterios diagnósticos actuales.

Esta presentación, describió los esfuerzos recientes de colaboración entre las comunidades de investigación de la ELA y la DFT para abordar las limitaciones mencionadas en el párrafo anterior, incluyendo el uso del Edinburgh Cognitive & Behavioral ALS Screen (ECAS) para evaluar la cognición en el paciente, el uso de datos normativos culturalmente apropiados, y el desarrollo del Miami Framework, que proporciona una estructura para capturar disfunciones distintivas de las neuronas motoras y los ejes frontotemporales/cognitivos, y captura un continuo clínico de estados de la enfermedad clínicamente silenciosos o prodrómicos que incluyen deterioro muscular leve y deterioro cognitivo y/o conductual leve, la ELA, el DFT o ELA-DFT que se manifiestan clínicamente.

La presentación resaltó los esfuerzos multidisciplinarios en curso para comprender los factores de riesgo y los modificadores del deterioro cognitivo en la ELA, que incluyen mutaciones genéticas autosómicas dominantes, modificadores de polimorfismos de nucleótidos únicos, neuroimagen integradora y evidencia transcriptómica cerebral de vulnerabilidad selectiva, modificadores ambientales/socioeconómicos del riesgo cognitivo y la resiliencia, y evidencia reciente de modificadores moleculares de los subtipos de TDP-43.

Al definir más claramente el concepto de deterioro cognitivo en la ELA y comprender sus bases biológicas, podemos comprender mejor las fuentes importantes de heterogeneidad de la enfermedad.

Características del deterioro conductual en pacientes chinos con ELA
J. Tang and M. Zhang
La

ELA es una enfermedad neurodegenerativa crónica y progresiva. Aunque inicialmente se consideraba que sólo afectaba al sistema motor, cada vez se reconoce más el deterioro cognitivo y conductual como una característica de la ELA. El diagnóstico de estas alteraciones se ha basado principalmente en pruebas neuropsicológicas completas, pero en China existe una falta de escalas específicas para evaluar el comportamiento en pacientes con ELA.

El objetivo de este estudio fue traducir al chino y validar el Cuestionario de Esclerosis Lateral Amiotrófica y Demencia Frontotemporal (ALS-FTD-Q), luego explorar las características del deterioro conductual en pacientes con ELA y analizar su relación con otros síntomas clínicos

Los resultados obtenidos en este estudio fueron, que alrededor del 30% de las personas con ELA presentaron cambios en su comportamiento, y estos cambios son más graves en las etapas avanzadas de la enfermedad. Los problemas más comunes incluyen inquietud e irritabilidad. En casos más graves, los pacientes tienden a aislarse socialmente.

Aunque estos cambios de comportamiento están relacionados de manera leve con aspectos como la movilidad, la función mental, la ansiedad, la depresión y la respiración, tienen un impacto muy fuerte en los cuidadores. Los resultados muestran que los cuidadores enfrentan una mayor carga emocional y física cuando los pacientes presentan problemas de comportamiento.

Por otro lado, no se encontraron relaciones significativas entre los cambios de comportamiento y los problemas de sueño en los pacientes con ELA.

Conclusiones: La versión china del ALS-FTD-Q es una herramienta efectiva para detectar síntomas conductuales en pacientes con ELA. Las alteraciones conductuales no son infrecuentes en estos pacientes, y esta evaluación ofrece un punto de referencia para investigaciones clínicas y básicas futuras.

Cribado cognitivo en la esclerosis lateral amiotrófica en Irlanda: un estudio de 10 años sobre prevalencia, sensibilidad del instrumento y análisis de factores clínicos

E. Costello, S. Berger, C. Murray, M. Sakharov, C. Peelo, K. Kiyui, M. Heverin, S. Abrahams, O. Hardiman y N. Pender

Aunque tradicionalmente se la consideraba un trastorno puramente motor, ahora está bien establecido que las personas que viven con ELA (plwELA) experimentan cambios cognitivos y conductuales, y que la ELA se encuentra en un espectro con la demencia frontotemporal (DFT). La detección del deterioro es fundamental para ayudar a los pacientes y cuidadores a comprender la enfermedad, implementar estrategias de intervención para abordar estos síntomas e informar a los médicos sobre la capacidad para el tratamiento y la atención al final de la vida. El Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS) es una herramienta de detección cognitiva breve especialmente diseñada para tener en cuenta el deterioro cognitivo/conductual en la ELA.

El objetivo del presente estudio fue investigar la prevalencia del deterioro en el ECAS durante un período de 10 años (2013-2023), examinar su sensibilidad en relación con una evaluación neuropsicológica completa y examinar posibles factores clínicos como la angustia y el cansancio.

Se realizó una evaluación cognitiva a personas con ELA (n = 783) durante la primera visita del paciente.

Resultados: 226 (29%) tenían deterioro en la puntuación total de la ECAS; 197 (25%) tenían deterioro en la puntuación específica de ELA; y 187 (24%) tenían deterioro en la puntuación no específica de ELA. No se encontró asociación entre la angustia, el cansancio, la distancia recorrida y el tiempo de espera en el desempeño de la ECAS.

Discusión: La frecuencia del deterioro cognitivo fue menor que las estimaciones basadas en las poblaciones anteriores. Esto puede reflejar una cognición relativamente preservada al principio del proceso de la enfermedad, o ser atribuible a cómo se trataron los datos faltantes en este análisis (es decir, eliminación por lista). La sensibilidad del ECAS fue menor que en estudios anteriores, con evidencia de que las personas de edad avanzada y bajo nivel educativo no están siendo evaluadas de manera efectiva. Los factores clínicamente importantes, como la angustia, el cansancio, la distancia recorrida y el tiempo de espera, no se asociaron con el desempeño, lo que ilustra la solidez del ECAS en un entorno clínico.

Estos hallazgos resaltan la importancia del cribado cognitivo en las clínicas de ELA y la necesidad de una mayor validación de estos instrumentos frente a una evaluación neuropsicológica completa.

Desarrollo de alteraciones cognitivas y conductuales en enfermedades de las neuronas motoras: ¿podemos predecirlo?
P. Ferraro, F Oliveri, M. Bicaj, M. Cillerai, A. Vollaro, C. Cabona, C. Gemelli), A. Uccelli and A. Schenone

Actualmente se reconoce ampliamente que hasta el 50% de los pacientes con ELA manifiestan cambios cognitivos y/o conductuales, llegando a desarrollar demencia frontotemporal (DFT) en el 5-22% de los casos. Si bien algunos pacientes presentan estas alteraciones desde el inicio de la enfermedad, otros las desarrollan durante el curso de la enfermedad, pero los principales determinantes de este fenómeno siguen siendo en gran medida desconocidos.

El objetivo del presente estudio fue identificar predictores significativos para el desarrollo de síntomas cognitivos y/o conductuales en personas que viven con ELA.

El estudio incluyó a 75 personas con un diagnóstico inicial de ELA sin síntomas cognitivos o de comportamiento al inicio. Los participantes fueron divididos en dos grupos: aquellos que nunca desarrollaron síntomas cognitivos o de comportamiento y aquellos que los desarrollaron más adelante.

Se analizaron sus características al inicio, como la edad, los primeros síntomas motores, antecedentes familiares y genéticos y su rendimiento en pruebas cognitivas, para identificar posibles patrones.

Luego, se identificaron predictores significativos del desarrollo de alteraciones cognitivas/conductuales en pacientes con ELA.

Resultados: Se encontró que las personas que desarrollaron problemas cognitivos o de comportamiento eran mayores al inicio de la enfermedad, así como puntuaciones más bajas en las pruebas cognitivas iniciales (ECAS total, escala especifica de ELA, escala de alternancia y escala de fluidez de la letra S). Estas diferencias nos ayudan a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de desarrollar estos problemas.

Los resultados sugieren que características demográficas y clínicas específicas al momento inicial de la enfermedad, como una mayor edad, un inicio motor diverso y un rendimiento cognitivo más bajo, predicen significativamente el desarrollo posterior de alteraciones cognitivas/conductuales en personas con ELA. Estos hallazgos tienen el potencial de permitir una gestión clínica más temprana y personalizada para estos casos.

Deterioro Cognitivo Leve Prodrómico en ELA y Demencia Frontotemporal: Un Marco Revisado
C. McHutchison, J. Wuu, S. Cosentino, S. Abrahams and M. Benatar

El deterioro cognitivo y/o conductual leve es común en personas con ELA, y se conoce como deterioro cognitivo y cambios conductuales asociados a la ELA según los criterios establecidos. Sin embargo, esta sintomatología puede aparecer antes de que se manifieste clínicamente la enfermedad, y actualmente no existe un enfoque consensuado entre ELA y Demencia Frontotemporal (DFT) sobre cómo se deben definir y clasificar estos síndromes clínicos prodrómicos.

El objetivo de este estudio fue desarrollar criterios diagnósticos unificados para identificar el deterioro cognitivo y conductual asociado a ELA como síndromes clínicos prodrómicos.

Se identificaron las características clave que difieren entre los marcos previos que abordan el concepto de deterioro cognitivo asociado a ELA. Se realizaron evaluaciones cognitivas de portadores de mutaciones genéticas SOD1+ y C9orf72+ seguidos longitudinalmente en un estudio llamado Pre-fALS. Las evaluaciones incluyeron baterías completas de pruebas neuropsicológicas y cognitivas realizadas cada 1 y 3 años. El estado de deterioro cognitivo en cada visita se determinó mediante la revisión de un neuropsicólogo especializado en investigación, y se realizaron discusiones en equipo para establecer consenso de datos.

Resultados: Las siguientes características clave fueron identificadas y evaluadas:

1. El papel del cociente intelectual premórbido como medida de deterioro cognitivo.
2. Diferentes puntos de corte para definir el deterioro cognitivo en evaluaciones repetidas.
3. Qué dominios cognitivos deben considerarse.
4. El rol del deterioro sin evidencia de deterioro.

Se incluyeron un total de 135 participantes (64 con C9orf72+ y 71 con SOD1+), y se obtuvieron datos de 418 visitas.

Caracterizar la etapa prodrómica de la enfermedad en ELA/DFT es un área de interés creciente, con implicaciones importantes para el desarrollo de ensayos clínicos futuros destinados a ralentizar la progresión de la enfermedad. Los nuevos criterios diagnósticos de investigación propuestos tomarán en cuenta elementos de los criterios publicados para ELA y DFT prodrómicos. Estos criterios proporcionarán directrices claras y estandarizadas para identificar de manera fácil y consistente a los individuos con deterioro cognitivo prodrómico en ELA y enfermedades neuromusculares.

SESIÓN AUTONOMIA Y TOMA DE DECISIONES

El uso de estrategias de apoyo para mejorar la capacidad mental en la toma de decisiones sobre el tratamiento en la ELA

M. Contreras, S. Mulhern,  J. Newton, S. Pal, E. Julyan, T. Chiwera, A. Al-Chalabi and S. Abrahams

La capacidad mental se refiere a la habilidad de una persona para tomar una decisión específica en un momento determinado. Implica comprender y retener información, sopesar pros y contras (razonamiento) y comunicar una decisión. Estudios previos han demostrado que las personas con ELA tienen un desempeño significativamente inferior en evaluaciones de capacidad mental en comparación con un grupo de control. En un estudio previo, el 50% de los pacientes con ELA presentaron dificultades para tomar decisiones informadas sobre la realización de gastrostomía, con deficiencias en razonamiento, comprensión y retención de información, consistentes con el perfil de deterioro cognitivo asociado a la ELA.

Este estudio investigó si las personas con ELA pueden beneficiarse de estrategias de apoyo para tomar decisiones de tratamiento y si dichas estrategias pueden permitirles superar una evaluación de capacidad mental.

Se reclutaron 49 personas con ELA de Escocia e Inglaterra, quienes completaron una versión adaptada de la Herramienta de Evaluación de Competencia MacArthur para el Tratamiento (MacCAT-T) para valorar su capacidad mental de consentimiento a una gastrostomía. Posteriormente, se repitió la evaluación con estrategias de apoyo, que incluyeron modificaciones en la presentación de la información, técnicas de entrevista específicas y el uso de tablas de pros y contras para guiar el razonamiento.

Resultados: El uso de estrategias de apoyo específicas durante la evaluación de capacidad mental mejoró significativamente el desempeño de las personas con ELA en la tarea, con mejoras notables en comprensión y retención de información y razonamiento.

Este estudio demostró que estrategias de apoyo adecuadas pueden mitigar problemas de comprensión, retención de información y razonamiento, mejoran la capacidad de las personas con ELA para tomar decisiones. Estos hallazgos sugieren que dichas estrategias son útiles para que las personas con ELA mantengan su autonomía en la toma de decisiones sobre su tratamiento. Además, brindan una orientación valiosa para los profesionales de la salud sobre cómo apoyar a sus pacientes en este proceso.

SESIÓN GÉNETICA

La expansión de C9orf72 crea el sitio frágil sensible al folato inestable FRA9A

Ref.: 10.1101/2024.10.26.620312

El locus hiperinestable (región específica del ADN propensa a cambios) Chr9p21, que alberga diversos genes entre los que se encuentra C9orf72, está vinculado a múltiples enfermedades. Las expansiones de C9orf72 están asociadas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de penetración incompleta, demencia frontotemporal (DFT) y trastornos autoinmunes. Los pacientes con estas expansiones muestran respuestas inmunitarias y de daño del ADN excesivas mediante la activación de la vía cGAS-STING, una especie de alarma molecular que se activa cuando detecta ADN fuera de lugar en la célula.

Este estudio demuestra que expansiones en C9orf72 en células y cerebros de pacientes presintomáticos y con ELA-DFT generan el denominado “sitio frágil cromosómico sensible al folato”, FRA9A. Este sitio frágil es un área del genoma con mayor probabilidad de experimentar roturas o inestabilidad bajo ciertas condiciones de estrés celular. Concretamente FRA9A abarca 46 genes, lo que le convierten en uno de los sitios frágiles más grandes.

Las células con expansiones en C9orf72 mostraron inestabilidad cromosómica y daños concretos en Chr9p21, que provocaba fuentes endógenas de ADN dañado e inmunoestimulante. Muestras celulares de un paciente con expansiones en C9orf72 evidenciaron una activación de FRA9A con expresión génica desregulada en todo el cromosoma 9. La inestabilidad de la repetición de C9orf72 y la fragilidad cromosómica se acentuaron ante la deficiencia de folato, vitamina esencial en la reparación del ADN.

Esta inestabilidad provocada por las repeticiones fue transferida al SNC y a los tejidos periféricos de modelos de ratones transgénicos para C9orf72, lo que implica que las expansiones en C90rf72 son la fuente de dicha inestabilidad cromosómica.

Estos resultados resaltan los efectos no apreciados de las expansiones de C9orf72 que desencadenan la fragilidad cromosómica sensible a las vitaminas, agregando variaciones estructurales al locus Chr9p21 enriquecido por la enfermedad y probablemente en otros lugares.

SESIÓN GLÍA

La proteína de unión al ARN SRSF3 y la traducción de ARNm inmunes restauran la función de la microglía en la ELA

Ref.: 10.1016/j.ymthe.2024.01.004

Hasta la fecha, se ha establecido ampliamente que las células de la microglía (células del sistema inmunitario que se encuentra en el cerebro y la médula espinal) contribuyen activamente a la progresión de la enfermedad y a la degeneración de las neuronas motoras en la ELA. La opinión actual es que, a lo largo de la enfermedad, la microglía cambia sus fenotipos desde células inicialmente beneficiosas hacia células altamente tóxicas y aberrantes resistentes a cualquier intervención inmunomoduladora convencional.

Recientemente los investigadores han demostrado que, a nivel celular, este aumento de la toxicidad se caracteriza por el desarrollo de un proteoma no convencional y la pérdida gradual de las funciones inmunológicas de la microglía, tanto en ratones como en humanos. Este trabajo reveló además que los cambios robustos en el proteoma funcional de la microglía son causados ​​por una represión traduccional (fallos en la fabricación de proteínas a partir del ARN) mediada por la enfermedad de varios ARNm inmunológicos clave que implican a la proteína llamada SRSF3, lo que sugiere su papel en la transformación patogénica de la microglía en la ELA.

Para analizar esta alteración en la traducción asociada a la enfermedad en vivo, los investigadores usaron la línea de ratones CD11brGFP cruzada con ratones que expresan la enfermedad (SOD1-G93A). Como se ha comprobado en estudios anteriores, este modelo de ratón transgénico permite una detección de alta afinidad de los ARNm y péptidos de la microglía en la médula espinal en cualquier etapa de la enfermedad, seguida de un análisis de transcriptoma-proteoma en paralelo.

Los resultados revelaron que la represión de la traducción mediada por SRSF3 conduce a una disociación crónica de las firmas moleculares de ARNm y proteína en la microglía afectada por ELA. Como se demostró previamente, las condiciones neuroinflamatorias aumentan la expresión de SRSF3.

La inducción de SRSF3 activada se restringió a las células de microglía activadas en la médula espinal lumbar, en ratones y en humanos. Una supresión dirigida de SRSF3 en etapas avanzadas de la enfermedad alivió el arresto de la traducción de elementos inmunes clave y se asoció con la síntesis de novo de proteínas inmunes. A su vez, se restauró la capacidad fagocítica de la microglía y se logró un marcado efecto modificador de la enfermedad en el modelo de ELA.

Con base a estos resultados y otros previos, los autores proponen que SRSF3 y la traducción del ARNm puede reprogramar el proteoma funcional de la microglía, reequilibrar las funciones fagocíticas e inmunes de la microglía y dar como resultado un efecto modificador de la enfermedad.

SESIÓN NEUROFISIOLOGÍA

La actividad de la banda gamma cortical regional refleja déficits motores y cognitivos en la ELA

Ref.: https://doi.org/10.1093/braincomms/fcae164

La magnetoencefalografía basada en tareas (tMEG) mide los campos magnéticos generados por la actividad neuronal cortical de manera simultánea durante la ejecución de una tarea. Los registros durante la contracción muscular proporcionan una medida altamente precisa temporal y espacialmente de la actividad y comunicación de la red neuronal.

Las activaciones gamma son períodos de oscilaciones corticales de alta potencia y frecuencia que son fundamentales para la planificación, el inicio y el mantenimiento del control motor. El objetivo de este trabajo fue explorar las activaciones gamma de la tMEG como un posible marcador novedoso de la actividad de la enfermedad en la ELA.

Para llevar a cabo el estudio se reclutaron 42 pacientes con ELA y 33 controles sanos. Fueron sometidos a tMEG durante 60 agarres alternos sucesivos, y todos los participantes mantuvieron su agarre con la misma fuerza predeterminada durante 3 segundos. Los datos de la tMEG se combinaron con la resonancia magnética para proporcionar lecturas con precisión milimétrica y de milisegundos.

La propagación de la activación gamma (GAS) se estimó calculando el número de regiones activadas durante cada intervalo de tiempo de 100 ms. Los valores medios de GAS a lo largo de dos segundos de la fase de contracción de agarre se compararon estadísticamente entre los grupos. Fue posible visualizar los patrones de activación gamma al representar gráficamente la actividad cerebral de cada participante por separado como un video bidimensional.

La fuerza de agarre bilateral no fue significativamente diferente entre los pacientes y los controles (p>0,1). El GAS medio aumentó considerablemente en el grupo ELA en comparación con los controles (p<0,001) y se correlacionó positivamente tanto con la tasa de progresión de la enfermedad medida por la escala ALSFRS-R (R=0,36; p=0,046) como con un ECAS más bajo (R=0,29; p=0,043).

El análisis visual reveló que más del 80% de los pacientes con ELA mostraron una activación gamma de alta potencia extrema, generalizada y fácilmente identificable. En 5 individuos con una variedad de tasas de progresión de la enfermedad examinados longitudinalmente, los patrones de activación gamma se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. Sin embargo, en una sola persona asintomática portadora de una expansión de repetición de hexanucleótido C9orf72, examinada con siete meses de diferencia, el GAS pareció aumentar.

La ELA se caracteriza por oscilaciones gamma de alta potencia anormalmente persistentes y extremas que pueden reflejar regionalmente diferentes patrones de déficit funcional. Con el desarrollo, el protocolo de activación gamma de la tMEG podría ofrecer una lectura más individualizada, no invasiva y en tiempo real de la actividad de la enfermedad con potencial como biomarcador de medicina experimental. Se planean estudios longitudinales más amplios y con participantes asintomáticos con riesgo genético.

SESIÓN MODELOS IN VITRO

Los factores de programación de neuronas motoras embrionarias reactivan la expresión de genes inmaduros y suprimen las patologías de ELA en neuronas motoras posnatales

Ref.: 10.1101/2024.04.03.587963

El envejecimiento es un factor de riesgo importante en la ELA y otros trastornos neurodegenerativos de inicio en la edad adulta. Esto se pone de manifiesto por el hecho de que las personas que viven con formas hereditarias de ELA son portadoras de mutaciones que causan enfermedades a lo largo de sus vidas, pero por lo general solo desarrollan síntomas una vez que alcanzan la mediana edad.

Mientras que las neuronas jóvenes son capaces de amortiguar el estrés que causa la enfermedad, las neuronas maduras pierden esta capacidad y se degeneran con el tiempo. Los investigadores plantean la hipótesis de que la resiliencia de las neuronas motoras jóvenes podría restaurarse mediante la reexpresión de los factores de transcripción relacionados con el desarrollo de motoneuronas ISL1 y LHX3.

Si bien los fundamentos mecanísticos de la neurodegeneración relacionada con la edad siguen sin estar claros, hay cada vez más evidencia que sugiere que las neuronas motoras jóvenes están mejor equipadas para sobrevivir a las muchas formas de estrés celular que se asocian con el envejecimiento normal y se exacerban aún más en la ELA, incluida la acumulación tóxica de proteínas mal plegadas.

Basándose en estudios recientes que muestran que la expresión de factores de pluripotencia (proteínas que normalmente están activas en células jóvenes y no especializadas) puede revertir los efectos de las lesiones y enfermedades relacionadas con el envejecimiento en una variedad de tipos de células, los autores hipotetizan que devolver a las neuronas motoras maduras a un estado juvenil podría restaurar su resistencia nativa a la enfermedad.

El enfoque de los científicos se centra en ISL1 y LHX3, factores de transcripción selectores que “apagan” o “encienden” genes en neuronas motoras en formación antes de disminuir su actividad después del nacimiento. En cultivo, la expresión de ISL1 y LHX3 fue capaz de reprogramar células madre, progenitores neuronales (células que están a medio camino de convertirse en neuronas) y células diferenciadas terminalmente (células ya especializadas, que normalmente no pueden cambiar su función) en neuronas motoras, lo que convierte a ISL1 y LHX3 en potenciales candidatos para reactivar un estado de expresión génica inmaduro en neuronas motoras adultas in vivo.

A su vez, los investigadores generaron un virus adenoasociado, un tipo de virus seguro usado en terapias genéticas, capaz de expresa ISL1 y LHX. Descubrieron que la reexpresión viral de ISL1 y LHX3 reactiva aspectos del programa de expresión génica juvenil en neuronas motoras maduras y alivia fenotipos clave relevantes para la enfermedad en el modelo de ratón SOD1G93A de ELA.

Estos resultados sugieren que la redistribución de factores de transcripción selectores neuronales específicos como ISL1 y LHX3 puede ser una estrategia eficaz para atenuar los fenotipos asociados a la edad en la enfermedad neurodegenerativa. A su vez, resaltan los beneficios funcionales del rejuvenecimiento neuronal y abren la puerta a una nueva clase de estrategias terapéuticas dirigidas para todas las enfermedades del envejecimiento.

SESIÓN EPIDEMIOLOGÍA

La aceleración de la edad epigenética está asociada con el riesgo de ELA, la supervivencia, las exposiciones ocupacionales y el sexo

Ref.: 10.1016/j.ebiom.2024.105383

La metilación del ADN (ADNm) es una modificación epigenética crucial que vincula los factores genéticos y ambientales en la ELA. El análisis de la aceleración de la edad epigenética (AEE) puede facilitar la comprensión del papel del envejecimiento en la forma en que estos factores influyen en el riesgo de enfermedad y la supervivencia, un aspecto que no se ha estudiado previamente. La AEE mide cuanto más rápido avanza la edad biológica (basada en marcadores de ADN) respecto a la edad cronológica.

Para este estudio, los autores recolectaron 428 muestras de sangre completa de pacientes con ELA y 288 de controles sanos entre 2011 y 2021. La AEE se calculó mediante el residuo de GrimAge (marcador del ADN relacionado con el envejecimiento) de la población de control sana, y los participantes fueron asignados a tres grupos de AEE (rápido, normal, lento).

Se examinaron las exposiciones ocupacionales ambientales, la expresión de ARN, las vías funcionales y la composición de células inmunitarias. Se realizaron análisis de supervivencia utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox que evaluaban la AEE y ayudan a entender cómo diferentes factores afectan el tiempo que una persona vive después de un diagnóstico. Los resultados se visualizaron mediante curvas de Kaplan Meier (gráficos que muestran cómo varía la supervivencia en diferentes grupos de personas).

Los participantes con ELA tenían en promedio 1,80 ± 0,30 años más de AEE en comparación con los controles (p < 0,0001). Los participantes con ELA en el grupo de AEE rápida tenían un cociente de riesgo 1,52 veces mayor que el del grupo de AEE normal.

En un análisis específico por sexo, el cociente de riesgo para los participantes masculinos con AEE rápida frente a la normal fue de 1,55. La AEE mostró una correlación positiva con exposiciones ocupacionales de alto riesgo como a material particulado y a metales, y la AEE también se asoció con ocupaciones de alto riesgo en los participantes masculinos con ELA. Las vías que se encontraron desreguladas en los participantes con ELA de envejecimiento rápido incluyeron el procesamiento de ARN, el transporte entre el núcleo y el citoplasma, la guía axonal y las vías del interferón (sistema inmune).

Este estudio es el primero en revelar que la AEE está asociada con el riesgo de ELA en comparación con los controles sanos. En particular, la AEE en los hombres con ELA se relacionó con una supervivencia más corta después del diagnóstico y también se asoció con exposiciones ocupacionales, lo que potencialmente explica parte de la asociación específica del sexo con la supervivencia. Estos nuevos hallazgos subrayan la compleja interacción entre el envejecimiento y las exposiciones en el riesgo de ELA y la supervivencia. La edad del ADNm podría servir como una herramienta de monitoreo para el riesgo de ELA en individuos susceptibles y como un biomarcador para la progresión de la enfermedad, particularmente en los hombres.

Asociación entre el sueño y ELA-FTSD: un estudio de cohorte prospectivo basado en 396.918 participantes del Biobanco del Reino Unido
T. Yang, D. Pang, C. Li, Qianqian Wei, R. Ou, Y. Cheng, J. Huang, J. Lin, Y. Xiao, J. Fu, Q. Jiang, S. Wang, J. Liu, S. Zhang y H. Shang

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) son trastornos neurodegenerativos progresivos con características superpuestas, conocidos colectivamente como ELA-trastorno del espectro frontotemporal (ELA-FTSD). Los trastornos del sueño están implicados en la neurodegeneración, pero su relación con ELA-FTSD no está clara.

Este estudio tiene como objetivo evaluar de forma exhaustiva la asociación entre los factores relacionados con el sueño y el riesgo de los pacientes con ELA-FTSD utilizando datos del Biobanco del Reino Unido.

Este estudio de cohorte prospectivo de base poblacional incluyó a 396.918 participantes, seguidos durante una mediana de 13,6 años. Las exposiciones relacionadas con el sueño se obtuvieron a partir de códigos CIE-10, cuestionarios autoinformados y datos de acelerómetros de muñeca.

Los resultados primarios fueron eventos incidentes de ELA, DFT y ELA-FTSD. Se registraron un total de 633 eventos incidentes de ELA-FTSD, que comprendían 458 casos de ELA, 194 casos de DFT y 19 casos con ELA y DFT. Descubrimos que los trastornos orgánicos del sueño (código G47 de la CIE-10) aumentaron significativamente el riesgo de ELA y ELA-FTSD. Además, el sueño extremadamente corto (<5 horas por noche) aumentó significativamente el riesgo de ELA y ELAFTSD. El sueño excesivo (>8 horas por noche) aumentó el riesgo de DFT.

Discusión: Este estudio proporciona evidencia integral de la asociación entre los factores relacionados con el sueño y el riesgo de ELA-FTSD. Los hallazgos sugieren que los trastornos del sueño, en particular el sueño extremadamente corto, aumentan significativamente el riesgo de ELA-FTSD. El impacto de los trastornos del sueño en la ELA y la DFT puede diferir, pero sigue una tendencia constante. Estos resultados subrayan la importancia de la duración del sueño como un posible factor de riesgo modificable en la prevención y el tratamiento de la ELA-FTSD. Las investigaciones futuras deberían explorar los mecanismos subyacentes que vinculan los trastornos del sueño con la neurodegeneración e investigar los posibles beneficios de las intervenciones específicas del sueño para reducir el riesgo de ELA-FTSD.

Asociación entre trastornos psiquiátricos previos y esclerosis lateral amiotrófica: un estudio de cohorte prospectivo de base poblacional
Y. Tan, Y. Cheng, S. Zhang, T. Yang, Y. Xiao y H. Shang

Se ha informado que los trastornos psiquiátricos están asociados con ELA. Sin embargo, la evidencia de la asociación sigue siendo inconsistente y aún no se ha determinado si una categoría específica de trastornos psiquiátricos es un factor de riesgo para ELA.

Investigar la asociación entre diferentes categorías de trastornos psiquiátricos y el riesgo posterior de ELA en una gran cohorte prospectiva.

Se utilizo para este estudio, datos del Biobanco del Reino Unido. Se evalo la asociación entre antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, ansiedad, trastornos relacionados con el estrés y el riesgo de ELA. Se controlaron las covariables que incluían factores sociodemográficos, factores de estilo de vida y antecedentes médicos.

Resultados: De los 484.065 participantes incluidos inicialmente, 558 participantes fueron diagnosticados con ELA durante 13,63 años de seguimiento. La esquizofrenia previa y la depresión se asociaron con un mayor riesgo de ELA.

Discusión: Este estudio de cohorte prospectivo basado en la población indica que la asociación entre la esquizofrenia, la depresión y un riesgo elevado de ELA posterior, especialmente la esquizofrenia previa, fue la más notable. Señaló posibles implicaciones para el proceso temprano de neurodegeneración global en la ELA, lo que sugiere la necesidad de un estudio adicional para explorar los mecanismos subyacentes.

SESIÓN BIOLOGÍA CELULAR Y PATOLOGÍA

Los cambios en el hierro de la amígdala están asociados con el rendimiento cognitivo, el déficit conductual y la patología TDP-43

Ref.: 10.1101/2024.06.01.596819

Varias investigaciones han observado cambios regionales en el hierro y el volumen cerebral en enfermedades neurodegenerativas, como la ELA, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Recientemente, se ha implicado la exposición a partículas y metales pesados ​​como un posible factor de deterioro cognitivo y riesgo de enfermedad.

En este estudio, los autores se propusieron en primer lugar identificar factores de riesgo de deterioro cognitivo utilizando el aprendizaje automático supervisado en una cohorte de nacimiento única y profundamente fenotipada clínicamente. Tras ello, analizaron tejido post mortem humano para determinar los asociados del déficit conductual en la ELA esporádica.

Inicialmente, realizaron una clasificación aleatoria en una cohorte de 326 individuos sin enfermedad neurológica para determinar los predictores del rendimiento cognitivo. Se evaluaron 457 características, incluidas medidas de imágenes cerebrales de volumen y deposición de hierro, marcadores de hierro e inflamación en sangre, indicadores de privación y exposición a la contaminación atmosférica. En segundo lugar, una cohorte compuesta por 30 pacientes con ELA esporádica que se sometieron a una evaluación conductual neuropsicológica como parte del Edinburgh Cognitive ALS Screen (ECAS). En estos pacientes se examinó tejido cerebral post mortem de 6 regiones cerebrales: amígdala, corteza orbitofrontal, cíngulo anterior ventral, corteza prefrontal medial, corteza prefrontal y corteza prefrontal dorsolateral. En esta cohorte se evaluó los niveles de dos proteínas relacionadas con la enfermedad: TDP-43 fosforilado (pTDP-43) y Tau, así como los niveles de ferritina (medida del hierro cerebral).

En general, el cribado conductual realizado como parte del ECAS predijo la acumulación de pTDP-43 con un 100% de especificidad y un 86% de sensibilidad en las regiones cerebrales asociadas con el comportamiento. Cabe destacar que, de estas regiones, la patología en la amígdala fue el correlato más predictivo de la disfunción conductual en la ELA esporádica. En la amígdala de pacientes con ELA esporádica, se observó una variación en la morfología, predominio del tipo celular y la gravedad de la patología pTDP-43. Además, demostraron que la presencia y gravedad de la patología pTDP-43 intraneuronal, pero no la patología astroglial o la patología Tau fosforilada, se asocia con disfunción conductual. Los casos también se evaluaron utilizando una molécula diseñada para unirse específicamente a TDP-43 denominada aptámero (TDP-43APT), que reveló que la patología no solo se asociaba con síntomas conductuales, sino también con los niveles de ferritina.

Los autores concluyen que la patología causada por pTDP-43 intraneuronal y TDP-43APT citoplasmático en la amígdala se asocia con síntomas conductuales en la ELA esporádica. La intensidad de la tinción de TDP-43APT también se asocia con un aumento de la ferritina, independientemente del fenotipo conductual, lo que sugiere que pueden ocurrir aumentos de ferritina antes de la manifestación clínica, en consonancia con la patología temprana, lo que representa un posible biomarcador de imágenes específico de la región de la enfermedad temprana en ELA.

SESIÓN PROTEOSTASIS Y PROTEOTOXICIDAD

La agregación patológica presintomática de TDP-43 es una característica común en los tejidos del sistema nervioso periférico, no central, en personas con ELA.

Ref.: 10.1002/cjp2.297

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y ELA, se consideran tradicionalmente trastornos estrictamente neurológicos. Sin embargo, la presentación clínica no se limita a los sistemas neurológicos y las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), en particular los síntomas gastrointestinales (GI), son comunes.

El objetivo de los autores fue comprender la distribución sistémica de la patología en tejidos no relacionados con el SNC tomados como parte de la práctica clínica habitual durante la vida de personas con ELA.

Para ello, examinaron tejidos de 13 pacientes con ELA; incluida ELA esporádica (n = 12) y expansión de repetición del hexanucleótido C9orf72 (n = 1). La cohorte de tejido consistió en 68 muestras fijadas con formalina e incluidas en parafina de 21 casos quirúrgicos (algunos pacientes tuvieron más de un caso a lo largo de sus vidas) y de 8 sistemas orgánicos, que fueron examinados para evidenciar la patología de TDP-43 fosforilado (pTDP-43).

Los autores identificaron agregados de pTDP-43 en múltiples tipos de células del tracto gastrointestinal, incluidos macrófagos y células dendríticas dentro de la lámina propia; así como células ganglionares/neuronales y gliales del plexo mientérico. También se observaron agregados dentro del parénquima de los ganglios linfáticos, células endoteliales de los vasos sanguíneos y condrocitos. También evidenciaron que en todos los casos con patología de pTDP-43 no relacionada con el SNC, los agregados estaban presentes antes del diagnóstico de ELA y en algunos casos precedieron al inicio de los síntomas neurológicos por más de 10 años.

Estos datos implican que los pacientes con síntomas no relacionados con el sistema nervioso central y microscópicamente inexplicables podrían tener agregación proteica oculta que podría detectarse muchos años antes del compromiso neurológico.

SESIÓN ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS BASADAS EN ARN-pi Y MOLÉCULAS ANTISENTIDO

El modelado de aprendizaje profundo de variantes genéticas raras no codificantes en neuronas motoras humanas define a CCDC146 como un objetivo terapéutico para la ELA

Ref.: 10.1101/2024.03.30.24305115

Comprender los factores genéticos y moleculares que influyen en la supervivencia de la ELA es crucial para el manejo y la terapéutica de la enfermedad.

Mediante un marco de análisis genético impulsado por aprendizaje profundo (NeuroNet), los autores vincularon variantes genéticas raras no codificantes con la supervivencia de la ELA. La variante potenciadora, chr7:76,009,472:C>T, logró la puntuación más alta y está asociada con un aumento del 50% en la tasa de progresión de la ELA.

La edición CRISPR-Cas9 de esta variante aumentó la expresión de CCDC146 en neuronas derivadas de iPSC y exacerbó los fenotipos específicos de ELA, incluida la deslocalización de TDP-43. El gen CCDC146 no se ha caracterizado previamente en el contexto de la función neuronal, pero se localiza en los cilios de los espermatozoides a través de su interacción con las proteínas de los microtúbulos. En este contexto ya se han descrito dinámicas alteradas de los microtúbulos y defectos primarios de los cilios en la ELA.

La supresión de CCDC146 con un oligonucleótido antisentido (ASO), que no muestra toxicidad, rescató por completo los defectos de supervivencia asociados a ELA en neuronas derivadas de pacientes con ELA esporádica y de portadores de la expansión de repeticiones asociada a ELA en el gen C9ORF72.

En resumen, la focalización de CCDC146 con ASO puede ser un enfoque terapéutico ampliamente eficaz para la ELA. Este marco proporciona un enfoque genérico y poderoso para estudiar la genética no codificante de enfermedades humanas complejas.

SESIÓN BIOMARCADORES

Aumento de UCHL1 en líquido cefalorraquídeo en portadores asintomáticos de expansión de repetición de hexanucleótidos en C9orf72

Ref.: 10.1002/ana.27133

La expansión de repeticiones de hexanucleótidos (HRE) en C9orf72 es la causa monogénica más común de la ELA y demencia frontotemporal (DFT). El perfil proteómico del LCR de portadores asintomáticos de HRE C9orf72 podría identificar marcadores tempranos de disfunción celular o mecanismos compensatorios, con utilidad como predictores de penetrancia, proximidad a enfermedad sintomática y como marcadores de resultados en ensayos de prevención.

Los investigadores realizaron un estudio observacional transversal de 19 personas con ELA esporádica, 10 con ELA asociada a C9orf72, 14 con DFT esporádica, 10 con DFT asociada a C9orf72, 48 portadores asintomáticos de HRE C9orf72 y 39 controles asintomáticos no portadores.

Se utilizó la espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida y adquisición independiente de datos para comparar el proteoma de muestras de líquido cefalorraquídeo, además de los niveles de cadena ligera de neurofilamento (NFL) mediante ensayo electroquimioluminiscente. A su vez, se llevaron a cabo comparaciones de muestras emparejadas por edad entre cada contraste de grupo, utilizando una lista objetivo predefinida de 30 proteínas de interés.

Los niveles de la isoenzima UCHL1 fueron más altos en los portadores asintomáticos de HRE C9orf72 en comparación con los no portadores emparejados por edad. Los niveles de cadena ligera de neurofilamento no difirieron significativamente entre estos grupos. Los niveles de UCHL1 permanecieron significativamente elevados después de emparejar los grupos por niveles de NFL, o después del ajuste por sexo y nivel de NFL. Esta diferencia también fue significativa al restringir el análisis a grupos de participantes más jóvenes (< 37 años) emparejados por nivel de NFL. UCHL1 también aumentó fuertemente en los casos relacionados con C9orf72 y ELA y FTD esporádicas, en comparación con los no portadores sanos de la misma edad.

Los investigadores concluyen que unos niveles elevados de UCHL1 en el líquido cefalorraquídeo en portadores de HRE C9orf72 pueden ocurrir en ausencia de niveles elevados de neurofilamentos, lo que podría reflejar mecanismos compensatorios o patogénicos que preceden a una pérdida neuronal rápida. Esto abre la ventana a los cambios asociados con el estado de portador de HRE C9orf72, con potencial para informar sobre la comprensión de la penetrancia y los enfoques para la prevención.

SESION PÓSTER

Durante el evento, hubo varias sesiones donde investigadores de todo el panorama científico de la ELA expusieron sus trabajos en forma de póster. A continuación, se resumen aquellos que fueron premiados en sus respectivas categorías.

CLÍNICA

Relación entre los síntomas conductuales de la ELA y las emociones de duelo anticipado del cuidador: el rol de la ansiedad
Ana Paula Trucco, Mizanur Khondoker, Naoko Kishita, Tamara Backhouse, Eneida Mioshi

Los familiares que cuidan de personas que viven con ELA comienzan a experimentar cambios y pérdidas relacionadas a su vida diaria desde el diagnóstico y durante la progresión de la enfermedad, lo que conduce a emociones de duelo anticipado. Duelo anticipado se puede definir como el dolor emocional, antes de que ocurra la pérdida. Hallazgos de un estudio previo revelaron que la sintomatología emocional que presenta la ELA genera emociones negativas de duelo anticipado en esta población, impactando negativamente en el bienestar emocional del cuidador. A su vez, estudios de investigación han encontrado que la ansiedad puede hacer que estas emociones sean más intensas. Considerando cómo la salud emocional puede influir en el duelo, investigar cómo la ansiedad impacta en la relación entre los síntomas conductuales y el duelo anticipado del cuidador es esencial para determinar si abordar la ansiedad en futuras intervenciones podría ser una estrategia prometedora para reducir las reacciones emocionales negativas de los cuidadores.

Resultados: La mayoría de los cuidadores que participaron en este estudio, mujeres (65.3%), cónyuges (89.3%) y convivían con la persona con ELA (94.7%). Aproximadamente la mitad de los cuidadores (50.7%) presentaban emociones de duelo dentro de un rango normal, el 22.6% presentaba reacciones de duelo intensas y el 26.7% mostró leves reacciones de duelo, lo que podría indicar que estaban transitando una adaptación efectiva frente a las pérdidas o una posible negación de éstas. La mayoría de las personas con ELA eran hombres (60%); y el 65.3% presentó síntomas conductuales, incluyendo apatía, desinhibición y comportamientos estereotipados.

Los niveles de ansiedad impactan en las reacciones de duelo del cuidador cuando la persona que vive con ELA presenta cambios conductuales.

Estos hallazgos proporcionan evidencia de que los cuidadores con niveles más altos de ansiedad pueden experimentar reacciones de duelo anticipado más intensas cuando la persona con ELA presenta síntomas conductuales. Aunque los cambios y pérdidas son inevitables en la ELA, las implicaciones clínicas en términos de evaluación de la ansiedad, así como las intervenciones dirigidas a prevenir el incremento de estos síntomas psicológicos, podrían ser prometedoras para aliviar las emociones de duelo. Las terapias psicológicas que aborden específicamente la ansiedad de los cuidadores pueden ofrecer beneficios. A su vez, se destaca la importancia de la educación sobre el manejo de los síntomas conductuales de la persona con ELA para los cuidadores.

Detección de la degeneración del tracto corticoespinal en la ELA a nivel individual

La falta de una prueba objetiva para confirmar la afectación de la neurona motora superior (MNS) contribuye significativamente a los retrasos en el diagnóstico de la ELA. Las adquisiciones de imágenes convencionales por resonancia magnética (RM) no muestran signos específicos de ELA. Sin embargo, la aplicación de la técnica de procesamiento de imágenes de análisis de textura (TA) a imágenes convencionales ha demostrado ser prometedora para descubrir la degeneración cerebral. El TA captura relaciones matemáticas complejas, identificando patrones que son imperceptibles a simple vista. Sin embargo, el TA debe ser utilizado a nivel individual para que sea útil como herramienta clínica. Para abordar este aspecto, los autores de este trabajo han desarrollado un enfoque de mapeo de puntaje Z para cuantificar los cambios de textura en imágenes de RM de pacientes individuales con ELA.

Los objetivos del estudio fueron: 1) explorar la degeneración de la MNS utilizando el mapeo de puntaje Z basado en la textura de imágenes de RM estructural y 2) explorar la viabilidad diagnóstica de esta técnica.

En 8 centros, se reclutaron 222 pacientes con ELA y 168 controles sanos del Consorcio Canadiense de Neuroimagen de ELA (CALSNIC 1 y 2) y la Plataforma de Análisis Integral para Entender, Remediar y Eliminar la ELA (CAPTURE ALS). CALSNIC1 formó la cohorte primaria (pacientes = 58, controles = 48) mientras que CALSNIC2 y CAPTURE ALS comprendieron la cohorte de validación (pacientes = 164, controles = 120).

Las imágenes de RM estructural (T1) de los sujetos se sometieron a TA, y los mapas de textura resultantes se armonizaron con ComBat para corregir variaciones debidas a la adquisición de las imágenes. Se calcularon las puntuaciones Z por vóxel (unidad similar al píxel fotográfico) a lo largo del tracto corticoespinal (TCE) de cada participante. Las puntuaciones Z mostraban qué tan anómalo era un vóxel en comparación con los controles de CALSNIC1. La extensión de las anormalidades vóxel por vóxel que cada participante tenía a lo largo de su TCE se cuantificó como el porcentaje de vóxeles que tenían una puntuación Z mayor que 2 (porcentaje afectado [PA]). El PA de los pacientes con ELA y los controles dentro de cada cohorte se compararon utilizando pruebas t corregidas de Bonferroni y se generó un modelo de regresión logística para evaluar su viabilidad diagnóstica. Además, el PA del paciente se correlacionó con una puntuación clínica de carga de MNS.

Se encontró que los pacientes con ELA de ambas cohortes tenían un mayor PA en comparación con cada grupo de controles (p < 0,05). El modelo de regresión logística tuvo una precisión del 78%, una sensibilidad del 77% y una especificidad del 79% al clasificar a los sujetos. Se encontraron correlaciones entre el PA del paciente y sus respectivas puntuaciones de carga de MNS (primaria y de validación respectivamente; r = 0,60 y 0,40; p < 0,05).

En resumen, el estudio tuvo 3 hallazgos principales: 1) los pacientes con ELA muestran mayores puntuaciones Z a lo largo de su TCE, 2) las mayores puntuaciones Z de textura tienen poder discriminatorio al clasificar a los pacientes de los controles y 3) el grado de mayores puntuaciones Z a lo largo del TCE se correlaciona con evaluaciones clínicas de disfunción de la MNS.

En conjunto, estos hallazgos respaldan el potencial del análisis de textura basado en la puntuación Z de las imágenes de MRI para cuantificar la degeneración de la MNS mediada por ELA. Esto representa un avance hacia el desarrollo de un biomarcador a nivel individual de la degeneración de la MNS en la ELA, que podría acelerar el diagnóstico y ayudar en el seguimiento de la enfermedad.

BIOMEDICINA

Identificación de agrupaciones proteómicas en el LCR de pacientes con ELA esporádica

La heterogeneidad de la ELA plantea desafíos para comprender y tratar de manera integral la enfermedad. Estudios recientes, incluido este, demostraron que los pacientes con ELA pueden dividirse en diferentes grupos según su nivel de expresión genética en el tejido post mortem. Por lo tanto, la agrupación basada en las proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR) podría ser muy prometedora para la medicina personalizada para la ELA.

En este estudio, el objetivo fue determinar si se pueden identificar grupos moleculares a partir del LCR de pacientes con ELA y, de ser así, caracterizarlos con proteínas y vías.

Los autores recopilaron información clínica y realizaron un análisis proteómico del LCR de 50 pacientes con ELA y 52 controles. Se utilizaron cuatro enfoques de agrupación (jerárquico, basado en modelos, k-means y partición alrededor de medoides) para identificar grupos de ELA, y se realizaron análisis de enriquecimiento del conjunto de genes en las proteínas diferencialmente abundantes.

La cohorte de ELA consistió en un 68% de varones, con una edad media de 65 años y un 28% de inicio de la enfermedad bulbar. Los datos demográficos no fueron significativamente diferentes de los de la cohorte de control. Los análisis de agrupamiento identificaron dos y tres grupos robustos, cada uno de los cuales exhibía patrones de alteración de vías distintos. Centrándose en los resultados de los dos grupos, uno mostró una activación importante de las vías inmunitarias y de coagulación, incluidas las inmunoglobulinas (IGKV4-1, IGHV1-69, IGHA2), las proteínas de activación del complemento (C2/3, C5-9) y los fibrinógenos (FGA, FGB, FGG). El otro grupo demostró una mayor abundancia de proteínas implicadas en las vías sinápticas y de unión/adhesión celular, incluidos los miembros de la familia del receptor de la fosfatasa de la proteína tirosina (PTPRN, PTPRS, PTPRZ1), los miembros de la familia de la cadherina y el colágeno (CDH6/2/8, Col6A2/3) y las proteínas asociadas al crecimiento (GAP43, BASP1).

Al centrarse en tres grupos, los dos grupos descritos anteriormente permanecieron biológicamente conservados. Sin embargo, el tercer grupo formó un grupo intermedio con una importante regulación positiva de las proteínas vinculadas a las vías descritas anteriormente, pero también asociadas con el desarrollo celular y la morfogénesis (CDH11, CXCL12, TNFRSF21). Curiosamente, el grupo de respuesta inmunitaria y coagulación mostraba una edad de inicio significativamente más temprana en comparación con los otros grupos (grupo2 p = 0,0131; grupo3 p = 0,0183). Actualmente se están validando estos hallazgos en una nueva cohorte de LCR.

Este trabajo demuestra que la heterogeneidad de la ELA puede explicarse parcialmente por patrones proteómicos distintos en el LCR de pacientes con ELA. La estratificación por grupos de LCR puede abrir vías para la agrupación en ensayos clínicos para seleccionar subpoblaciones con eficacia esperada.

Caracterización y validación ampliadas del modelo de ratón Prp-hPFN1G118V para pruebas preclínicas de fármacos

La ELA muestra una heterogeneidad genética y clínica significativa, lo que plantea varios desafíos en el desarrollo de modelos animales adecuados para el descubrimiento de fármacos. Esto subraya la necesidad de contar con diversos modelos animales que vayan más allá de los modelos de ratón basados ​​en SOD1 que se utilizan habitualmente, para reflejar con mayor precisión la heterogeneidad observada en los pacientes con ELA y mejorar la traducibilidad de la investigación preclínica.

Los autores han identificado uno de estos modelos, el modelo de ratón transgénico PrP-hPFN1G118V, que expresa la mutación G118V de la profilina 1 humana, una pequeña proteína de unión a la actina vinculada a casos familiares de ELA y que ha demostrado recapitular varias características distintivas de la enfermedad.

En este trabajo, los investigadores buscan confirmar y ampliar la caracterización del modelo PrP-hPFN1G118V mediante la realización de evaluaciones longitudinales integrales que abarcan mediciones fenotípicas (peso corporal, progresión de la parálisis de las extremidades posteriores, fuerza de agarre), evaluaciones electrofisiológicas, biomarcadores sanguíneos (cadenas ligeras de neurofilamentos plasmáticos) y exámenes histológicos (pérdida de neuronas motoras, degeneración de la unión neuromuscular, activación de células gliales, etc.). El objetivo fue identificar lecturas robustas y relevantes para la enfermedad adecuadas para evaluar la eficacia de posibles terapias. Además, buscaron comprender la variabilidad de estas lecturas, particularmente con respecto a las diferencias de género, y determinar los tamaños de muestra óptimos para estudios farmacológicos preclínicos significativos.

Los ratones PrP-hPFN1G118V exhibieron cambios significativos en comparación con sus compañeros de camada de tipo salvaje, comenzando alrededor del día 150 y progresando hasta su punto final. Estos cambios incluyeron reducción del peso corporal, parálisis de las extremidades traseras, disminución de la fuerza de agarre y disminución de la función neuromuscular. Estos cambios fueron acompañados por pérdida de neuronas motoras y niveles aumentados de marcadores neuroinflamatorios en la médula espinal lumbar, así como degeneración de las articulaciones neuromusculares. Además, los niveles plasmáticos de cadena ligera de neurofilamentos fueron significativamente elevados en comparación con los ratones de tipo salvaje, aumentando 7 veces a los 150 días y 77 veces alrededor de sus puntos finales humanos. Estos cambios patológicos condujeron a la muerte de ratones PrP-hPFN1G118V alrededor de los 213 días para las hembras y 237 días para los machos.

Cabe destacar que se observó una diferencia de género significativa, ya que los ratones hembra exhibieron una progresión más rápida de la enfermedad aproximadamente tres semanas. Dentro de cada género, la variabilidad interanimal fue mínima en todas las lecturas monitoreadas.

Con base en estos hallazgos, los autores concluyen que el modelo de ratón PrP-hPFN1G118V recapitula varias características distintivas de la ELA, muestra una progresión moderada de la enfermedad y muestra baja variabilidad, lo que lo convierte en un candidato adecuado para pruebas preclínicas de fármacos.