SOD1-ALS-Browser: una utilidad web para investigar el fenotipo clínico de la esclerosis lateral amiotrófica causada por SOD1
Ref.: https://doi.org/10.1080/21678421.2023.2236650
https://sod1-als-browser.rosalind.kcl.ac.uk/
Las variantes en el gen de la superóxido dismutasa (SOD1) se encuentran entre las causas genéticas más comunes de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Como reflejo del amplio espectro de variantes potencialmente nocivas que se han informado hasta la fecha, ha quedado claro que la ELA ligada a mutaciones en SOD1 presenta una gran variación en la edad de inicio de los síntomas y de la duración de la enfermedad.
Este artículo describe la herramienta web de acceso libre para el análisis comparativo de fenotipos en ELA, SOD1-ALS-Browser (https://sod1-als-browser.rosalind.kcl.ac.uk). Esta herramienta contiene un conjunto de datos volcados a partir de información clínica de 1.383 personas con ELA que presentan una variante de SOD1 y de una cohorte de comparación con 13.469 pacientes con ELA sin mutación en SOD1.
Los investigadores presentan dos ejemplos de análisis posibles con esta herramienta, examinando las diferencias en la edad de inicio de los síntomas y la duración de la enfermedad de acuerdo con variantes de impacto que alteran la hidrofobicidad de los aminoácidos en SOD1 y variantes distintas en el residuo 94 de SOD1.
El análisis de hidrofobicidad sugirió que las variantes de sustitución que alteran la hidrofobicidad de los residuos se asocian con un pronóstico de enfermedad más corto en comparación con las variantes que no modifican la hidrofobicidad en modelos SOD1 salvajes y mutantes. Esto concuerda bien con la evidencia de que la hidrofobicidad alterada promueve la agregación de la proteína SOD1 y puede reflejar una mayor desestabilización y plegamiento incorrecto de la proteína cuando las variantes causan alteraciones más extremas en la hidrofobicidad. Curiosamente, las variantes de sustituciones de aminoácidos intermedias se caracterizaron por una duración de la enfermedad particularmente corta.
El análisis de las variantes en el residuo 94 enfatizó hasta qué punto las variantes individuales de SOD1 influyen diferencialmente en el fenotipo. La agrupación de todas las variantes del residuo 94 sugirió que la edad de aparición de la ELA y la duración de la enfermedad son comparables para las personas con variantes en este residuo y aquellas sin variantes en el residuo 94 de SOD1. Al examinar las variantes individualmente observamos que el cambio de glicina por alanina se asocia con una duración más corta de la enfermedad, y el cambio por cisteína tendía a una duración más larga que los casos sin variante en el residuo 94. Asimismo, los cambios de glicina por cisteína, arginina, serina y valina fueron indicativos de una edad de inicio sustancialmente más temprana.
La herramienta proporciona información inmediata de acceso a los conjuntos de datos y permite el análisis personalizado de tendencias fenotípicas asociadas con diferentes variantes de proteínas, incluida la opción para que los usuarios carguen sus propios de datos para integrarlos con los datos del servidor.
En general, la utilidad de SOD1-ALS-Browser tiene un beneficio potencialmente sustancial para la investigación de la ELA y su uso traslacional directo para la estratificación de pacientes, además de ser útil para los comités de adjudicación que necesitan tomar decisiones sobre el curso probable de la enfermedad con datos limitados. Todo ello facilitará el crecimiento en la comprensión del fenotipo de la ELA, lo que puede ayudar al diseño e implementación de atención médica, tratamientos y ensayos clínicos efectivos.
Además, permite una variedad de opciones de análisis que los usuarios pueden implementar fácilmente sin ningún conocimiento de programación y pueden enriquecerse mediante el suministro de un conjunto de datos complementario. En consecuencia, esta herramienta permite a los médicos e investigadores sortear muchas barreras que de otro modo podrían enfrentar como la disponibilidad insuficiente de datos o la preparación de los datos para el análisis.